AbMole解读Cisplatin：肿瘤研究历久弥坚的“铂金战士”
Cisplatin（顺铂，AbMole，M2223）作为一种经典的DNA 烷化剂，因其独特的化学结构和作用机制，在科研领域具有重要价值。它能够与 DNA 形成交联，干扰 DNA 的复制和转录过程，进而影响细胞的生长和增殖。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
一、Cisplatin作用机制和衍生物
Cisplatin（CDDP，AbMole，M2223）进入细胞后，可与 DNA 的鸟嘌呤和腺嘌呤残基形成单链或双链交联，导致 DNA 结构扭曲和功能障碍。这种异常变化会激活细胞内的DNA损伤响应通路，如 p53 信号通路，进而诱导细胞周期阻滞和Caspase依赖的凋亡。在某些细胞系中（如非小细胞肺癌NSCLC），Cisplatin 还可通过线粒体途径诱导细胞凋亡，它能够增加线粒体膜通透性，释放细胞色素 C，激活 caspase-9，进而启动 caspase 级联反应，最终导致细胞凋亡。有研究表明，Cisplatin 还可以诱导细胞产生活性氧（ROS），过量的 ROS 会攻击细胞内的生物大分子，如脂质、蛋白质和 DNA 等，导致细胞凋亡或者坏死[1]。
图1. Cisplatin的作用机理[1]
Cisplatin（CPDC，AbMole，M2223）作为第一种金属基肿瘤抑制剂，在其被开发出来后衍生了一系列的类似物，例如Carboplatin（AbMole，M2288）、Oxaliplatin（AbMole，M2290）、Lobaplatin（AbMole，M9649）。这些衍生在某些方面具有独特的优势，例如Carboplatin与Cisplatin相比，Carboplatin用1,1-环丁二羧酸根替代了Cisplatin中的两个氯离子，属于氨类配体改变的衍生物，体外研究表明在等效剂量下与Cisplatin形成相同的反应产物。Carboplatin的稳定性相较于 Cisplatin有所提高，但其与DNA结合的动力学更慢。Carboplatin的优势在于对动物模型中的肾脏毒性较小。Cisplatin家族成员较多，实验人员可以根据实验对象、实验目的等选择合适的Cisplatin及其衍生物。
图2.Chemical structures of selected platinum drugs: A-cisplatin; B-carboplatin; C-oxaliplatin; D-ormaplatin; E-enloplatin
二、研究应用
1. 肿瘤抑制研究
Cisplatin（Cisplatinum，AbMole，M2223） 广泛用于多种肿瘤细胞的研究。在肺癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤细胞系中，Cisplatin 能够显著抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。例如在对MCF-7细胞的研究中，Cisplatin表现出显著的细胞活力抑制作用，随着Cisplatin浓度的增加，MCF-7细胞的活力逐渐降低[2, 3]。
2. Cisplatin与抑制剂或单抗联用研究
Cisplatin（CDDP，AbMole，M2223）常与Paclitaxel（AbMole，M1970）、Doxorubicin（AbMole，M1969）、Gemcitabine（AbMole，M5680）等细胞周期抑制剂联用以发挥更好的效果，能有效阻止多种肿瘤细胞的复制和分裂。最近也有研究表明Cisplatin和维生素 D类似物之间也存在表现良好的协同关系，例如经骨化三醇（Calcitriol，AbMole，M2174）处理的HL-60对Cisplatin具有更好的敏感性，其机制涉及p21、E-钙粘蛋白、c-Jun N末端激酶（JNK）的表达调控[1]。
Cisplatin（顺铂，AbMole，M2223）也与肿瘤的免疫清除之间存在协同，Cisplatin在引发肿瘤细胞死亡后，可以在体内释放肿瘤相关抗原，经树突状细胞（DC）将抗原呈递给T细胞后，可激活T细胞以清除肿瘤细胞。Cisplatin再结合Pembrolizumab（AbMole，M6102）或者Atezolizumab（AbMole，M6101）等抗PD-1/PD-L1信号轴的人源化单抗后，可以增加免疫细胞的浸润，以及改变肿瘤微环境的性质，使其从免疫抑制的“冷”肿瘤转变为免疫激活的“热”肿瘤。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、范例详解
1. J Immunother Cancer. 2022 Oct;10(10):e005270
上述文章的核心内容是研究CUL3（Cullin 3）和SPOP（Speckle type POZ protein）复合体对卵巢癌细胞（SKOV3）的免疫逃逸和对抑制剂敏感性的调控作用。研究发现，CUL3/SPOP复合体通过降解PD-L1蛋白，抑制卵巢癌细胞的免疫逃逸，并增强对Cisplatin的敏感性。在实验设计中，科研人员选择了AbMole的Cisplatin（顺铂，AbMole，M2223）用于评估CUL3和PD-L1在卵巢癌抑制中的作用[4]。
图3. Decreased CUL3 reduced chemotherapy sensitivity of tumor-bearing mice to cisplatin by stabilizing the expression of PD-L1 protein[4]
2. Free Radic Biol Med. 2023 Nov 1;208:587-601
上述文章主要研究Cisplatin在膀胱癌中的作用，以及CAB39蛋白如何通过LKB1/AMPK/LC3通路促进膀胱癌细胞对Cisplatin的耐受性。研究通过建立Cisplatin耐受的膀胱癌细胞系（UMUC3r、T24r和J82r），并分析这些细胞系与亲本细胞系之间的蛋白质组学差异，揭示了CAB39在Cisplatin耐药中的关键作用。在这篇文章中，科研人员使用了由AbMole提供的Cisplatin（顺铂，AbMole，M2223）用于上述实验[5]。
图3. Changes in the biological behavior of drug-resistant cell lines[5]
3. Cell Death Discov. 2023 Jul 25;9(1):259
在动物实验中，Cisplatin可能会造成动物的肾脏功能下降和急性肾脏损伤（AKI）。上述文章中，科研人员报道了一种名为四硫钼酸铵（TM）的化合物，可以抑制Cisplatin诱导的AKI。实验人员还证实了TM具有较强的抗氧化活性，并且TM对AKI的抑制涉及到 NRF2通路的激活。科研人员在实验中使用了由AbMole提供的Cisplatin（CDDP，AbMole，M2223）[6]。
图3. TM treatment ameliorates cisplatin-induced acute kidney injury in mice[6]
参考文献及鸣谢
[1] S. Dasari, P. B. Tchounwou, Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, European journal of pharmacology 740 (2014) 364-78.
[2] N. T. Nguyen, N. N. T. Nguyen, N. T. N. Tran, et al., Synergic Activity Against MCF-7 Breast Cancer Cell Growth of Nanocurcumin-Encapsulated and Cisplatin-Complexed Nanogels, Molecules (Basel, Switzerland) 23(12) (2018).
[3] A. Ruiz-Silvestre, A. Garcia-Venzor, G. Ceballos-Cancino, et al., Transcriptomic Changes in Cisplatin-Resistant MCF-7 Cells, International journal of molecular sciences 25(7) (2024).
[4] M. Dong, M. Qian, Z. Ruan, CUL3/SPOP complex prevents immune escape and enhances chemotherapy sensitivity of ovarian cancer cells through degradation of PD-L1 protein, Journal for immunotherapy of cancer 10(10) (2022).
[5] Dongyang Gao, Runchang Wang, Yuwen Gong, et al., CAB39 promotes cisplatin resistance in bladder cancer via the LKB1-AMPK-LC3 pathway, Free Radical Biology and Medicine 208 (2023) 587-601.
[6] H. Qi, H. Shi, M. Yan, et al., Ammonium tetrathiomolybdate relieves oxidative stress in cisplatin-induced acute kidney injury via NRF2 signaling pathway, Cell death discovery 9(1) (2023) 259.
