AbMole—用最热的抑制剂点燃2021

KRAS是实体瘤中最常见的靶点之一，大约有 30% 的肿瘤，包括90%的胰腺癌、50%的结肠癌、超过30%的肺腺癌等，都存在 KRAS 突变。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，对KRAS突变的研究也举步维艰。AMG510的出现，为针对KRAS的靶向抑制开创了历史性一刻，打破了KRAS“不可成药”的传言，成为靶向KRAS的小分子抑制剂开发40年来的重大突破。研究发现，AMG510能够快速且不可逆地与KRAS G12C结合，可持久抑制丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路，阻断KRAS（G12C）蛋白外。此外，还能够激发肿瘤微环境中的促炎症反应，还可能提高T细胞的活化，和对肿瘤抗原的识别，从而促进长期抗肿瘤T细胞反应的产生。

PI3K是一类脂质激酶，本身具有丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K/AKT/mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用。当细胞中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。PI3K有四种亚型（α、β、δ和γ），其中δ亚型在造血来源的细胞中强烈表达，常与B细胞相关淋巴瘤有关。

Umbralisib是一种新型的PI3Kδ抑制剂，对PI3K的δ亚型的IC50在纳米摩尔级，并且对α、β、γ亚型具有高选择性，可能具有直接的抗癌作用，也可能调节先前PI3K抑制剂中观察到的与免疫介导不良事件相关的T细胞活性。

热休克蛋白 Heat Shock Proteins（HSPs）是在从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应激蛋白质。HSP能帮助错误折叠的蛋白质恢复正常功能，或在无法恢复正常功能的情况下利用细胞的溶酶体，将这些蛋白回收，使其不再形成有毒的聚积物，这将有助于减少错误折叠蛋白质的累积，而这些蛋白质聚积物可能是导致多种疾病和症状的原因。热休克反应是一种负责处理细胞应激的保护系统，并参与维护蛋白质的适当折叠。 Arimoclomol（BRX-220）作为一种口服热休克蛋白HSP70激动剂，能够诱导热休克应激反应，放大HSP的产生，因而具有对抗多种罕见疾病的潜力。

c-MET基因是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体超家族成员，主要表达于上皮细胞。肝细胞生长因子（HGF）是c-MET的配体，其结合能够导致信号传导效应因子的募集，并激活Ras/Raf/MEK/MAPK，Ras/PAK，JAK/STAT，PI3K/Akt/mTOR等通路。进而对细胞增殖、运动、抗凋亡等多种细胞过程进行调节。研究表明在胃癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌等多种癌症，以及癌症患者的不良预后和对靶向治疗的耐药性都与c-MET高表达相关。

Capmatinib是全球首个c-MET抑制剂，可抑制由HGF结合或MET扩增引起的c-MET磷酸化、c-MET介导的下游信号蛋白的磷酸化以及相关肿瘤细胞的增殖和存活。

SHP是包含SHP1和SHP2的非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶的小型亚家族，其中SHP2是非受体型酪氨酸磷酸酶，可以催化磷酸化的底物（如受体、激酶和磷脂等）去磷酸化，从而调控下游信号。SHP2构象存在失活和激活两种状态，其活化突变会导致很多疾病的发生。另外，也有研究表明，尽管SHP2在很多实体瘤和其他成年型白血病患者中很少发生突变，但仍然可以通过其他的路径来激活SHP2信号，从而导致细胞癌变。

SHP099作为SHP2靶向抑制剂，可以结合于SHP2的三个结构域（N-SH2 domain, C-SH2 domain, PTP domain）的交界处，像胶水一般将其牢牢粘在一起，使得SHP2保持闭口构象，维持自抑制状态，起到抑制SHP2活性的目的。体内外研究均表明，SHP099是一种有效的、选择性的、高溶解性的、具有口服生物活性的SHP2抑制剂，在移植瘤动物模型中，能够浓度依赖性地抑制相应的信号通路并具有抗肿瘤活性；在依赖于RTK的细胞中，通过直接作用于SHP2抑制MAPK信号通路和相关的细胞增殖。

Aurora激酶是一种参与细胞有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸蛋白酶，主要作用在中心粒和纺锤体，可以维持细胞的正常分裂。人类的Aurora激酶分为A、B、C三个亚型，其中A亚型的过表达会干扰细胞周期中关键的核查功能，导致异常纺锤体的形成。此外，过度表达的Aurora A还会影响细胞质分离的过程，最终会形成多倍体。不仅如此，Aurora A可以和其他多个抑癌蛋白（P53，BRCA1, Chfr）发生作用，使其失活，导致肿瘤细胞生成。

Aurora激酶抑制剂Alisertib（MLN8237），可选择性抑制Aurora A，其作用效果比Aurora B强200倍以上。将其作用于多发性骨髓瘤(MM) 细胞系，可显著抑制癌细胞增殖。

除了以上靶点，成纤维细胞生长因子受体家族 (FGFR) 、间变性淋巴瘤激酶（ALK）以及BRAFV600E等，都是肿瘤研究中的热门靶点，AbMole也提供相关靶向抑制剂供您选择，做您科研路上的好帮手！

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