IPI549 (Eganelisib)  别名：Eganelisib

体外研究：IPI-549抑制PI3Kγ，IC 50为16 nM，选择性优于其他脂质和蛋白激酶（PI3KαIC50 = 3.2μM，PI3KβIC50 = 3.5μM，PI3KδIC50> 8.4μM）。对所有I类PI3K同种型的活性评估IPI549。 IPI549对PI3K-γ的结合亲和力通过使用平衡荧光滴定法测定各个速率常数和PI3K-α，β和δ来确定。发现IPI549对于PI3Kγ是非常紧密的粘合剂，其Kd为290pM，对于其它I类PI3K同种型（PI3KαKd= 17nM，PI3KβKd= 82nM，PI3KδKd= 23M）的亲和力弱58倍。在PI3K-α，-β，-γ和-δ依赖性细胞磷酸化AKT测定中，IPI549表现出优异的PI3K-γ效力（IC50 = 1.2nM）和对其他I类PI3K同种型（> 146倍）的选择性。通过监测分别在SKOV-3,786-O，RAW 264.7和RAJI细胞中测定I类PI3Kα（250nM），PI3Kβ（240nM），PI3Kγ（1.2nM），PI3Kδ（180nM）的细胞IC 50通过ELISA抑制pAKT S473。此外，IPI549剂量依赖性地抑制PI3Kγ依赖性骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）迁移。还发现IPI549对10个GPR，离子通道和转运蛋白的面板是选择性的。 体内研究：IPI-549显示有利的药物动力学性质和强力抑制PI3K-γ介导的嗜中性粒细胞迁移。 在体内（小鼠，大鼠，狗和猴），IPI-549具有优异的口服生物利用度，低清除率，并分布在平均体积分布为1.2L / kg的组织中。 总体而言，IPI-549具有有利的药代动力学特征，可以在体内有效和选择性抑制PI3K-γ。 IPI-549的小鼠，大鼠，狗和猴的t1 / 2分别为3.2,4.4,6.7和4.3小时。 当在所有测试的剂量下口服给药时，IPI-549在该模型中以剂量依赖的方式显着地减少嗜中性粒细胞迁移。