Erastin  别名：铁死亡诱导剂

一、作用机制

1. Erastin通过抑制System Xc⁻诱导铁死亡

Erastin（AbMole，M2679）最初是通过高通量筛选发现的，其能选择性抑制携带致癌基因RAS的肿瘤细胞，并且Erastin诱导的细胞死亡方式呈现出与传统细胞凋亡截然不同的特征，不会被凋亡抑制剂阻断，这一发现为细胞死亡机制的研究开启了新的方向^[1]。后来经过持续研究，将上述细胞死亡形式命名为铁死亡，其特征是细胞的活性氧（ROS）以及脂质过氧化物累积。

Erastin（AbMole，M2679）诱导铁死亡的关键机制之一是对System Xc⁻的抑制。System Xc⁻是一种位于细胞膜上的胱氨酸-谷氨酸转运体，由轻链亚基 SLC7A11 和重链亚基 SLC3A2 组成。其主要功能是将细胞外的胱氨酸转运进入细胞内，同时将细胞内的谷氨酸排出到细胞外。进入细胞的胱氨酸在谷胱甘肽还原酶（GR）的作用下被还原为半胱氨酸，半胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的重要底物。GSH 作为细胞内重要的抗氧化剂，在谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的催化循环中发挥关键作用，帮助GPX4 将脂质过氧化物还原为相应的醇，从而保护细胞免受脂质过氧化损伤^[2]。

图1. The regulation pathway of System Xc−/GSH/GPx4 in ferroptosis

Erastin（AbMole，M2679）可以通过多种方式抑制 System Xc⁻。有研究表明，Erastin 能够与 SLC7A11 蛋白直接相互作用，改变其构象，从而抑制胱氨酸的摄取。也有研究发现，Erastin可能通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，使 BECN1 蛋白磷酸化，进而抑制 SLC7A11 的表达和功能（图2）^[3]。通过shRNA 敲低 BECN1可抑制Erastin引起的铁死亡。无论是哪种方式，Erastin都可以高效诱导细胞铁死亡。

图2. AMPK-Mediated BECN1 Phosphorylation Promotes Ferroptosis by Directly Blocking System Xc– Activity^[3]

2. Erastin调节线粒体功能

线粒体在细胞的能量代谢和氧化还原平衡中起着核心作用，而 Erastin（AbMole，M2679）对线粒体功能有着显著的影响，这也是其诱导铁死亡的重要机制之一。研究发现，Erastin 能够关闭线粒体膜通道 2（VDAC2）和通道 3（VDAC3）。常情况下，VDAC2 和 VDAC3 参与调节线粒体与细胞质之间的物质交换，包括代谢产物、离子以及 ATP 等能量物质的转运。同时，它们还参与调节线粒体膜电位和细胞内的氧化还原状态。正常生理条件下，VDAC2/3会被胞质内的游离微管蛋白堵塞，Erastin 可以在体内和体外阻止上述过程，诱导VDAC打开，这将增加线粒体膜电位ΔΨ和线粒体ROS并引起氧化应激，最终导致铁死亡（图3）^{[4, 5]}。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。

图3. The Role of Erastin in Ferroptosis ^[5]

二、范例详解

1. Cell Metab. 2025 Jan 7;37(1):169-186.e9 （IF = 27.7）

在上述文章中，研究者发现了肠道微生物群对阿尔兹海默症（AD）的影响。实验人员使用了5xFAD 小鼠模型，并发现梭状芽胞杆菌的升高和拟杆菌的丢失在上述模型中与 Aβ蛋白产生高度相关。而用卵形拟杆菌或其相关代谢物--溶血磷脂酰胆碱（LPC）处理上述小鼠模型，可显著降低 Aβ负荷并改善认知障碍。从机制上讲，LPC 通过 GPR119抑制 ACSL4 表达，进而抑制铁死亡并改善 AD 病理。在上述实验探究中，AbMole的Erastin（AbMole，M2679）被作为铁死亡诱导剂处理 HT22细胞以证明 LPC对细胞铁死亡的抑制^[6]。

图4. Ferroptotic cell death induced by RSL3 or erastin was also restored by LPC or Lip-1^[6]

2. Asian J Pharm Sci. 2023 Nov;18(6):100874 （IF = 10.7）

研究人员在上述文章中探究了雷公藤内酯醇（Celastrol，Cel）对肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）的抑制活性，证明了Cel通过靶向VDAC2诱导铁死亡（ferroptosis）和凋亡（apoptosis）。此外，研究人员还开发了一种基于Cel的脂质体（AGCL），以提高Cel的靶向性和抗肿瘤效果。在本文章中，实验人员使用了由AbMole提供的Erastin（AbMole，M2679）、N-acetylcysteine（NAC，AbMole，M5385）、Deferoxamine（DFO，AbMole，M5558）作为对照组以探究细胞死亡机制。此外，研究人员还发现Erastin可以增强Celastrol的细胞毒性，这表明Erastin在铁死亡过程中可能与Celastrol有协同作用^[7]。

图5.Knockdown of VDAC2 aggravates Cel-induced mitochondrial dependent cell death^[7]

参考文献及鸣谢

[1] N. Yagoda, M. von Rechenberg, E. Zaganjor, et al., RAS-RAF-MEK-dependent oxidative cell death involving voltage-dependent anion channels, Nature 447(7146) (2007) 864-8.

[2] F. J. Li, H. Z. Long, Z. W. Zhou, et al., System X(c) (-)/GSH/GPX4 axis: An important antioxidant system for the ferroptosis in drug-resistant solid tumor therapy, Frontiers in pharmacology 13 (2022) 910292.

[3] X. Song, S. Zhu, P. Chen, et al., AMPK-Mediated BECN1 Phosphorylation Promotes Ferroptosis by Directly Blocking System X(c)(-) Activity, Current biology : CB 28(15) (2018) 2388-2399.e5.

[4] Yongfei Yang, Meiying Luo, Kexin Zhang, et al., Nedd4 ubiquitylates VDAC2/3 to suppress erastin-induced ferroptosis in melanoma, Nature Communications 11(1) (2020) 433.

[5] Y. Zhao, Y. Li, R. Zhang, et al., The Role of Erastin in Ferroptosis and Its Prospects in Cancer Therapy, OncoTargets and therapy 13 (2020) 5429-5441.

[6] X. Zha, X. Liu, M. Wei, et al., Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis, Cell metabolism 37(1) (2025) 169-186.e9.

[7] P. Luo, Q. Zhang, S. Shen, et al., Mechanistic engineering of celastrol liposomes induces ferroptosis and apoptosis by directly targeting VDAC2 in hepatocellular carcinoma, Asian journal of pharmaceutical sciences 18(6) (2023) 100874.