Savolitinib（沃利替尼，AZD6094，HMPL-504）是一种新型的，有效的，选择性的MET抑制剂，目前用于包括PRCC在内的各种疾病的研究。 该化合物对于c-Met和p-Met的IC50值分别为5 nM和3 nM。 它显示了对激酶的c-Met的精确选择性。可用于非小细胞肺癌（NSCLC）的相关研究。
别名：Volitinib; AZD6094; HMPL-504
体外研究：沃利替尼Volitinib具有精细的激酶选择性和优异的效力。 Volitinib在胃细胞系组中显示出高度选择性特征，仅在具有失调cMET的那些细胞系（EC50值为0.6nM / L-12.5nM / L）中有效地抑制细胞生长。 Volitinib具有较高的膜通透性，无Caco-2细胞单层外排运输，并且可显示可忽略的P-gp抑制（IC50> 17μM）。沃利替尼 Volitinib在人肝微粒体中没有显示可逆的或基于机制的CYP抑制，并且在人肝细胞中没有诱导CYP1A2和CYP3A4。
体内研究：在小鼠药代动力学研究（雄性ICR小鼠）中，化合物的清除率为4.28L /（h·kg），半衰期为1.7小时。尽管口服生物利用度适中（F = 27.2％），但整体血浆暴露量要高得多。 Volitinib在U87MG皮下异种移植模型中显示剂量依赖性肿瘤生长抑制。其治疗导致3/3 cMET失调的GC PDX模型中c-MET信号传导的药效调节和有效的肿瘤停滞，但在GC对照模型中具有可忽略的活性。 Volitinib具有中等血浆蛋白结合率（大鼠，狗和人中60％〜70％，小鼠中40％，猴中80％），并且在大鼠的不同器官中表现出广泛的分布，在肝和肾中高暴露，非常与血浆水平相比，脑，脊髓和睾丸低。在小鼠，大鼠和狗的PK研究中，Volitinib在高暴露下显示出快速口服吸收（T max <2.5h），并且可接受的生物利用度分别为27.2％，42.6％和86.3％。小鼠，大鼠和狗的体内清除率（CL）分别为11.0,11.8和3.5mL / min / kg，显示出低的提取率。稳定状态下的分布体积（Vss）分别为0.4,1.4和1.4 L / kg，表明分布格局为中等偏低。 Volitinib也显示线性药代动力学（PK），剂量范围为大鼠1至25 mg / kg，狗2至10 mg / kg。食物几乎不影响其在狗中的PK特征。相比之下，猴子中的伏替替尼显示出与体外代谢结果一致的显着高的提取率（CL = 17.2mL / min / kg）。考虑到伏立替尼的快速吸收（Tmax = 1.9 h）和中度低分布（Vss = 0.7 L / kg），猴子中伏立替尼口服生物利用度差（1.9％）被认为是过度首过提取的结果。总体而言，伏替尼布表现出良好的临床前PK / ADME性质。
| 体外实验* | |
|---|---|
| 细胞系 | NCI-H441 cells |
| 方法 | NCI-H441 cells are plated at a density of 15,000 cells/well in RPMI-1640 medium with 10% FBS in 96-well plates. After incubation overnight, cells are then treated with serially diluted test compounds at 37 ℃ for 1 h. Then the medium is removed, and cells are lysed in 100 μL/well lysis buffer (1% NP-40, 20 mM Tris/pH 8.0, 137 mM NaCl, 10% glycerol, 2 mM EDTA, 1 mM activated sodium orthovanadate, 10 mg/mL Aprotinin, 10 mg/mL Leupeptin). The plates containing cell lysate are kept at -80℃ overnight. The next day, the plates are thawed on ice, mixed gently. 25 μL/well of lysates are added into the assay plates pre-coated with anti-p-Met antibody to detect p-c-Met signal. p-c-Met level is determined at 450 nm and 570 nm. |
| 浓度 | |
| 处理时间 | 1 h |
*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
| 体内实验* | |
|---|---|
| 动物模型 | Female athymic mice |
| 配制 | 0.5% CMC-Na (oral); 0.25% DMSO, 10% Solutol, 10% Ethanol and 79.75% Saline (i.v.) |
| 剂量 | 1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.) |
| 给药处理 | oral administration/i.v. |
*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
| 分子量 | 345.36 |
| 分子式 | C17H15N9 |
| CAS号 | 1313725-88-0 |
| 溶解性（25°C） | DMSO 16 mg/mL |
| 储存条件 |
粉末型式 -20°C 3年；4°C 2年 溶于溶剂 -80°C 6个月；-20°C 1个月 |
| 运输方式 | 冰袋运输，根据产品的不同，可能会有相应调整。 |
*下述溶液配置方法仅为基于分子量计算出的理论值。不同产品在配置溶液前，需考虑其在不同溶剂中的溶解度限制。
| Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
|---|---|---|---|
| 1 mM | 2.8955 mL | 14.4776 mL | 28.9553 mL |
| 5 mM | 0.5791 mL | 2.8955 mL | 5.7911 mL |
| 10 mM | 0.2896 mL | 1.4478 mL | 2.8955 mL |
| 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 | |
| 重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
| 体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
| Km 系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
| 动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
| 动物 A的Km系数 |
例如，依据体表面积折算法，将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
| 其他相关的c-Met产品 |
|---|
| BMS-817378
BMS-817378 是一种有效的选择性的 MET 抑制剂，其IC50值为 1.7 nM。 |
| Capmatinib dihydrochloride hydrate
Capmatinib dihydrochloride hydrate是一种有效的、具有口服活性的、选择性的、ATP 竞争性的 c-Met 激酶抑制剂 (IC50=0.13 nM)，可抑制 c-MET 的磷酸化，以及 c-MET 通路下游效应蛋白如 ERK1/2、AKT、FAK、GAB1 和 STAT3/5。此外，Capmatinib dihydrochloride hydrate 还能有效抑制 c-Met 依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，诱导细胞凋亡，并可在肿瘤小鼠模型中表现出抗肿瘤活性。Capmatinib dihydrochloride hydrate 主要由 CYP3A4 和醛氧化酶代谢。 |
| Caveolin-1 (82-101) amide (human, mouse, rat)
Caveolin-1 (82-101) amide (human, mouse, rat) (Caveolin-1 scaffolding domain peptide) 是一种逆转多器官衰老相关有害变化的肽。 |
| Norleual
Norleual 是一种血管紧张素 (Ang) IV 类似物，是一种肝细胞生长因子 (HGF)/c-Met 抑制剂，IC50 为 3 pM。 |
| Fosgonimeton
Fosgonimeton是一种潜在首创的 (first-in-class） 肝细胞生长因子受体 (HGF) 激动剂，能增强HGF/MET信号通路活性，可用于阿尔茨海默症 (AD) 的相关研究。 |
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