LY294002

一、LY294002 的作用机制

PI3K/AKT 信号通路是细胞内重要的信号传导途径，该通路的激活起始于细胞外信号（如生长因子、胰岛素等）与细胞膜表面受体（如受体酪氨酸激酶）的结合，受体激活后招募并激活 PI3K。PI3K 催化PIP2生成PIP3，后者作为重要的第二信使可招募AKT蛋白，激活后的AKT可调节下游多种靶蛋白的活性。LY294002（AbMole，M1925）通过与 PI3K 催化亚基的 ATP 结合位点特异性结合，竞争性抑制 ATP 与 PI3K 的结合，从而阻断 PI3K 的催化活性，抑制 PIP3 的生成。

二、LY294002的研究应用

1. 细胞代谢研究

PI3K/AKT 信号通路参与调节细胞的糖代谢、脂代谢和蛋白质代谢等过程。LY294002（AbMole，M1925）处理后，细胞对葡萄糖的摄取和利用减少，糖原合成受阻^[1]。在脂代谢和蛋白质代谢中，PI3K/AKT 信号通路也通过调节相关代谢酶和转录因子的活性，影响脂肪合成、分解以及蛋白质合成等过程。研究表明，LY294002（AbMole，M1925）处理可改变细胞内脂质代谢和蛋白质合成相关基因的表达，影响细胞的代谢状态^{[2, 3]}。

2. 细胞增殖与凋亡研究

在细胞增殖方面，PI3K/AKT 信号通路的激活能够促进细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性，促进细胞增殖。LY294002（AbMole，M1925）抑制 PI3K/AKT 信号通路后，细胞周期进程受阻，导致细胞增殖受到抑制。例如LY294002可诱导肿瘤细胞周期的停滞。PI3K/AKT信号通路一般对细胞凋亡起到负调控作用，机制包括诱导凋亡蛋白如 Bad的失活，和抗凋亡蛋白BCL-2的激活。因此，LY294002可用于诱导细胞凋亡的发生。

3. 肿瘤迁移的研究

LY294002（AbMole，M1925）因其细胞增殖抑制和凋亡诱导活性，可抑制多种肿瘤细胞和动物模型。此外，它还可以抑制肿瘤的迁移和侵袭。LY294002 处理后，细胞骨架蛋白（如肌动蛋白）的重组和细胞黏附分子（如整合素）的活性受到抑制，导致细胞的迁移和侵袭能力下降。有研究表明LY294002可抑制胶质瘤^[4]、食管鳞状、口腔鳞状肿瘤细胞^[5]、前列腺癌^[6]、骨肉瘤^[7]等多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。

4. 抗血管生成活性

血管内皮细胞的增殖和迁移是血管生成的起始和关键步骤。PI3K-AKT 信号通路在调节上述过程中发挥重要作用。在内皮细胞中^[8]，LY294002（AbMole，M1925）处理后，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）活性降低，细胞周期进程受阻，内皮细胞增殖明显受到抑制。此外，细胞骨架蛋白的重组和细胞黏附分子的功能也受到影响，导致内皮细胞迁移能力下降，进而阻碍血管生成的起始阶段。

三、案例详解

1. Apoptosis. 2018 Jun;23(5-6):356-374

最近的研究证实IL-6/GP130 靶点与肿瘤生长、转移和耐药密切相关。巴多昔芬（BZA）是第三代选择性雌激素受体调节剂，目前发现具有作为 IL-6/GP130 靶点抑制剂的新功能。科研人员在上述文章中探究了5-FU与 IL-6/GP130 抑制剂联合使用的效果，并在细胞和动物模型水平上进行了验证，结果发现上述联合方案可有效抑制结直肠癌细胞的增殖。在后续的机制探究实验中，科研人员使用了由AbMole提供的LY294002（AbMole，M1925）以探究联合抑制处理对PI3K相关信号通路的影响。

图1. BZA-enhanced 5-FU-induced cell apoptosis is partly related to the Bad/Bcl-2 signaling pathway in colon cancer HT29 and SW480 cells^[9]

2. Gynecol Oncol. 2019 Jun;153(3):661-669

氯离子通道-3（ClC-3）在各种生理和生理病理活动中起重要作用，包括细胞迁移和侵袭能力。上述文章的研究目的是评估 ClC-3 是否影响宫颈鳞状癌细胞的迁移和侵袭及其可能的机制。科研人员发现通过使用 ClC-3 siRNA 敲低 ClC-3 表达，减弱SiHa细胞的迁移和侵袭，以及抑制PI3K/Akt/mTOR通路和MMP-9表达。在实验中，科研人员使用了来自AbMole的LY294002（NSC 697286，AbMole，M1925）以探究具体机制。结果表明ClC-3 通过 PI3K/AKT/mTOR 通路促进SiHa细胞的迁移。

图2.  Inhibition of SiHa cell migration and invasion by PI3K and mTOR inhibitors^[10]

参考文献及鸣谢

[1] G. Cardinali, D. Kovacs, S. Mosca, et al., The αMSH-Dependent PI3K Pathway Supports Energy Metabolism, via Glucose Uptake, in Melanoma Cells, Cells 12(7) (2023).

[2] X. D. Zheng, Y. Huang, H. Li, Regulatory role of Apelin-13-mediated PI3K/AKT signaling pathway in the glucose and lipid metabolism of mouse with gestational diabetes mellitus, Immunobiology 226(5) (2021) 152135.

[3] Huiying Zhang, Weihua Yin, Dong Ma, et al., Transcriptional reprogramming of intermediate metabolism gene induced by Phosphatidylinositol 3-Kinase in Phaeodactylum tricornutum, Algal Research 47 (2020) 101848.

[4] J. Sumorek-Wiadro, J. Kapral-Piotrowska, A. Zając, et al., Proapoptotic and antimigration properties of osthole in combination with LY294002 against human glioma cells, Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology 398(3) (2025) 3147-3161.

[5] Y. Hao, C. Zhang, Y. Sun, et al., Licochalcone A inhibits cell proliferation, migration, and invasion through regulating the PI3K/AKT signaling pathway in oral squamous cell carcinoma, OncoTargets and therapy 12 (2019) 4427-4435.

[6] Z. Guo, Y. Lai, T. Du, et al., Prostate specific membrane antigen knockdown impairs the tumorigenicity of LNCaP prostate cancer cells by inhibiting the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway, Chinese medical journal 127(5) (2014) 929-36.

[7] X. H. Long, Z. H. Zhong, A. F. Peng, et al., LY294002 suppresses the malignant phenotype and sensitizes osteosarcoma cells to pirarubicin chemotherapy, Molecular medicine reports 10(6) (2014) 2967-72.

[8] F. Sun, Q. Bi, X. Wang, et al., Down-regulation of mir-27b promotes angiogenesis and fibroblast activation through activating PI3K/AKT signaling pathway, Wound repair and regeneration : official publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society 28(1) (2020) 39-48.

[9] S. Li, J. Tian, H. Zhang, et al., Down-regulating IL-6/GP130 targets improved the anti-tumor effects of 5-fluorouracil in colon cancer, Apoptosis : an international journal on programmed cell death 23(5-6) (2018) 356-374.

[10] Y. Guan, Y. Luan, Y. Xie, et al., Chloride channel-3 is required for efficient tumour cell migration and invasion in human cervical squamous cell carcinoma, Gynecologic oncology 153(3) (2019) 661-669.