AbMole精选：铁死亡抑制剂Ferrostatin-1的作用机制与应用
铁死亡是一种依赖于铁的非凋亡形式的细胞死亡，其特征是细胞内铁离子水平升高和脂质过氧化反应加剧。Ferrostatin-1（Fer-1，AbMole，M2698）是一种经典的铁死亡抑制剂，被大量高分文献使用以探究铁死亡的发生机制和生理作用。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
一、作用机制
1. Ferrostatin-1抑制脂质过氧化
脂质过氧化是铁死亡发生的关键环节，Ferrostatin-1（Fer-1， 铁抑素-1，AbMole，M2698）主要通过抑制脂质过氧化反应来发挥其对铁死亡的抑制作用。在正常生理状态下，细胞内存在着抗氧化防御系统来维持脂质的氧化还原平衡。然而，在铁死亡诱导条件下，如受到Erastin（AbMole，M2679）等铁死亡诱导剂的刺激或细胞内的抗氧化系统失衡，可导致大量脂质过氧化物的产生[1]。
图1. 铁死亡过程中的脂质过氧化链式反应[1]
Ferrostatin-1（Fer-1， 铁抑素-1，AbMole，M2698）能够直接捕捉脂质过氧化过程中产生的自由基，如脂质过氧化自由基（LOO・）和烷氧基自由基（LO・）等，从而中断脂质过氧化的链式反应。Ferrostatin-1（Fer-1）的环己基部分作为亲脂锚定基团，使其能够有效定位到细胞膜等富含脂质的生物膜结构上。在脂质过氧化发生时，Ferrostatin-1 分子中的活性基团能够与脂质过氧化产生的自由基发生反应，将其转化为相对稳定的产物，阻止自由基进一步攻击细胞膜中的多不饱和脂肪酸（PUFAs），从而减少过氧化脂质的积累。例如，Ferrostatin-1（Fer-1）可以与 LOO・反应，生成相对稳定的脂质氢过氧化物（LOOH），而 LOOH在细胞内的其他抗氧化酶作用下可以被进一步还原为无害的脂质醇（LOH）。这种对自由基的捕捉和稳定作用，使得 Ferrostatin-1 能够在脂质过氧化的关键步骤发挥抑制作用，保护细胞膜的完整性和功能，进而抑制铁死亡的发生[2]。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
2. Ferrostatin-1 减少细胞中不稳定铁池（LIP）
铁离子是触发铁死亡的关键因素，它通过芬顿反应（Fenton reaction）催化产生大量的活性氧（ROS），如羟基自由基（・OH），引发脂质过氧化反应。有研究表明，Ferrostatin-1（Fer-1， 铁抑素-1，AbMole，M2698）还可以降低细胞中不稳定铁池（LIP）的水平，LIP是胞内一种具有高反应活性的铁离子库，主要由游离的二价铁离子组成。LIP中的Fe2+被认为与铁死亡高度相关。有研究表明20 μM 的Ferrostatin-1（Fer-1）可有效降低胞内LIP 达50%以上[3]。
图2. Ferrostatin-1 减少细胞中不稳定铁池（LIP）[3].
二、范例详解
1.J Hazard Mater. 2024 Jul 15;476:135211.
溴乙酸（BAA）是一种普遍存在的环境污染物，针对BAA的毒性研究主要集中在其体外细胞毒性上，而对其神经发育毒性的研究不足。上述研究以斑马鱼为模式生物，通过神经行为分析、体内双光子成像、转录组测序、药理干预和分子生物学检测，全面探究 BAA 的毒性作用，揭示其分子机制。结果表明，BAA 在斑马鱼早期发育过程中诱导了多个指标的显著变化。BAA 破坏了斑马鱼幼体的运动活动、对明暗刺激和振动刺激的反应。转录组学分析显示受BAA刺激的斑马鱼表现出视觉转导相关基因的下调以及铁死亡和细胞凋亡的激活。通过抑制铁死亡和细胞凋亡可以抑制上述神经行为障碍。在实验探究中，AbMole的两款铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1（Fer-1， 铁抑素-1，AbMole，M2698）和Ciclopirox ethanolamine（AbMole，M3593）被用于处理斑马鱼幼体，以探究铁死亡在BAA诱导的神经毒性中的作用[4]。
图3. Effects of pharmacological interventions on the behavior of zebrafish larvae[4]
2. Chemosphere. 2024 Jul 16:142885.
实验人员在上述文章中构建了一种哮喘小鼠模型，用于研究PM2.5暴露是否会造成肺组织的铁死亡并加重小鼠哮喘。通过CCK-8、丙二醛检测和流式细胞术分析等多个实验证实了PM2.5可引起上述模型中的肺上皮细胞（AEC）氧化应激，从而促进AEC对铁死亡的敏感性。在动物实验中，科研人员使用了来自AbMole的铁死亡抑制剂Fer-1（Fer-1， 铁抑素-1，AbMole，M2698），结果显示Fer-1处理组中MDA等铁死亡标志物的水平明显降低[5]。
图4. PM2.5 exposure enhances ferroptosis in lung tissues to aggravate allergic pulmonary inflammation[5]
参考文献及鸣谢
[1] B. Hassannia, P. Vandenabeele, T. Vanden Berghe, Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer, Cancer cell 35(6) (2019) 830-849.
[2] Giovanni Miotto, Monica Rossetto, Antonella Roveri, et al., P-250 - Insight the mechanism of ferroptosis inhibition by ferrostatin-1, Free Radical Biology and Medicine 120 (2018) S120-S121.
[3] G. Miotto, M. Rossetto, M. L. Di Paolo, et al., Insight into the mechanism of ferroptosis inhibition by ferrostatin-1, Redox biology 28 (2020) 101328.
[4] Q. Tang, B. Zhao, S. Cao, et al., Neurodevelopmental toxicity of a ubiquitous disinfection by-product, bromoacetic acid, in Zebrafish (Danio rerio), Journal of hazardous materials 476 (2024) 135211.
[5] Hongmiao Yu, Caiyan Zhang, Hongguang Pan, et al., Indeno[1,2,3-cd]pyrene enhances the sensitivity of airway epithelial cells to ferroptosis and aggravates asthma, Chemosphere 363 (2024) 142885.
