MRTX1133 别名：MRTX-1133
MRTX1133 是一种首创的(first-in-class)，高度选择性的突变体KRAS G12D的抑制剂，可逆地结合激活和失活的 KRAS G12D 突变体并抑制其活性。MRTX1133 对 KRAS G12D 的特异性是野生型 KRAS 的 1000 倍以上。
CAS No.：2621928-55-8
化学性质/溶解性/储存
| 分子量 | 600.63 |
| 分子式 | C33H31F3N6O2 |
| CAS号 | 2621928-55-8 |
| 溶解性（仅列举部分溶剂） | DMSO 50 mg/mL |
| 储存条件 |
粉末型式 -20°C 3年；4°C 2年 溶于溶剂 -80°C 6个月；-20°C 1个月 |
| 运输方式 | 冰袋运输，根据产品的不同，可能会有相应调整。 |
*不同实验中用到的溶剂可能不同，具体实验所需溶剂及溶解方法请参考相关文献描述。
生物活性
实验参考
下述溶液配置方法仅为基于分子量计算出的理论值。不同产品在配置溶液前，需考虑其在不同溶剂中的溶解度限制。
| 浓度/溶剂体积/质量 | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
|---|---|---|---|
| 1 mM | 1.6649 mL | 8.3246 mL | 16.6492 mL |
| 5 mM | 0.333 mL | 1.6649 mL | 3.3298 mL |
| 10 mM | 0.1665 mL | 0.8325 mL | 1.6649 mL |
*吸湿的DMSO对产品的溶解度有显著影响，请使用新开封的DMSO；
请根据产品在不同溶剂中的溶解度选择合适的溶剂配制储备液；一旦配成溶液，请分装保存，避免反复冻融造成的产品失效。
| 细胞系 | LS174T cells |
| 方法 | Briefly, LS174T cells were transfected with lentivirus expressing the CRISPR library that targets the human kinome. The infection was carried out at an MOI of 0.5 with a 500-fold coverage. After puromycin (2 µg/mL) selection for seven days, the surviving cells were harvested. A portion of the cells (equaling a 500-fold coverage of the library) was collected for gDNA extraction (T0), while the remaining cells were plated in 15 cm dishes and cultured in the presence or absence of 25 nM MRTX1133. Cells were refreshed with fresh media or METX1133-containing media every three days and passaged when they were confluent. Ten days after drug treatment, the cells were harvested, and gDNA was extracted using the Blood and Cell Culture DNA Maxi kit according to the manufacturer’s protocols. |
| 浓度 | 25 nM |
| 处理时间 | 10 days |
* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
建议您制定动物给药及实验方案时，尽量参考已发表的相关实验文献（溶剂种类及配比众多，简单地溶解目的化合物，并不能解决动物给药依从性、体内生物利用度、组织分布等相关问题，未必能保证目的化合物在动物体内充分发挥生物学效用）。
体内实验的工作液，建议您现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。
切勿一次性将产品全部溶解。
请在下面的计算器中，输入您的动物实验相关数据并点击计算，即可得到该实验的总需药量和工作液终浓度。
例如您给药剂量是10 mg/kg，平均每只动物的体重为20 g，每只动物的给药体积是100 μL，动物数量为20只，则该动物实验的总需药量为4 mg，工作液终浓度为2 mg/mL。
1：鉴于实验过程的损耗，建议您至少多配1-2只动物的量；
2：为该产品最终给药时的浓度。
| 动物模型 | Athymic nude mice bearing LS174T xenografts |
| 配制 | 10% DMSO, 40% PEG300, 5% Tween-80, and 45% saline |
| 剂量 | 20 mg/kg |
| 给药处理 | i.p. |
* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
延伸阅读 （仅做信息扩展，不作实验参考）
KRAS基因突变是肿瘤中最常见的突变之一，其中KRAS G12D是最常见的亚型，占KRAS突变肿瘤中的30%左右，在胰腺导管腺癌（PDAC）的KRAS突变中占比则高达40%。KRAS蛋白因表面相对平滑、缺乏明显的小分子结合口袋，一度被认为是"不可成药"靶点。这一情况直到KRAS的变构抑制剂出现才得以改善，其中最先取得突破的是KRAS G12C，该靶点的经典抑制剂包括Sotorasib（AMG510，AbMole，M9356）和Adagrasib（MRTX849，AbMole，M9428），它们可共价结合KRASG12C变构调节位点（Switch-II口袋），并在结合后与第12位突变的半胱氨酸残基的硫醇基发生化学反应，形成牢固的共价键。经过上述的结合过程，KRASG12C被稳定地锁定在无活性的GDP结合状态。然而，与KRAS G12C不同，KRASG12D突变缺乏易于靶向的半胱氨酸残基，取而代之的是天冬氨酸残基（Asp12）。MRTX1133正是在这一背景下被研发出来。MRTX1133（AbMole，M10593）同样可以有效结合KRAS的Switch-II口袋，MRTX1133分子中的哌嗪基取代基可与Asp12的羧基形成强静电相互作用；中心的吡啶-嘧啶支架与Tyr96产生π-π堆叠；而萘环部分则与疏水口袋结合，提供额外的结合力。这些相互作用共同稳定了MRTX1133与KRASG12D的结合，从而有效阻断KRAS的激活。MRTX1133还具有独特的状态非依赖性结合特性，能够与活性和非活性状态的KRASG12D结合。这一特性使MRTX1133能够更全面地抑制KRASG12D的信号传导功能，不会因细胞内GTP/GDP循环而影响其抑制效果。并且MRTX1133对KRASG12D的亲和力较高，其IC50值为2 nM[1]。
图 1. MRTX1133 with KRASG12D/GDP三维结构图[1]
一、MRTX1133的科研应用
在体外细胞模型中，MRTX1133（AbMole，M10593）展现出对KRASG12D突变细胞的特异性抑制能力。研究数据显示，MRTX1133对表达KRASG12D的肿瘤细胞的IC50范围多为1.5-50 nM[2]，对胰腺癌细胞系（AsPc-1）和胃癌细胞系（AGS）的半数抑制浓度（IC50）分别为1.4 nM和7.9 nM。而MRTX1133对KRAS野生型细胞系（如H1299）即使在高浓度下也影响甚微，证明了其对KRASG12D的高度选择性。MRTX1133在体外诱导的肿瘤细胞生长抑制与细胞凋亡密切相关。流式细胞术分析显示，经50 nM MRTX1133处理24小时后，AsPc-1和AGS细胞中的凋亡细胞比例增加了约两倍。同时，研究还观察到MRTX1133处理可导致细胞周期停滞，这与MAPK信号通路的阻断和细胞周期蛋白表达的降低有关。此外，MRTX1133诱导细胞死亡的机制还可能涉及细胞的铁死亡。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
二、MRTX1133用于动物模型研究
MRTX1133（AbMole，M10593）在动物模型中表现出显著的抑制肿瘤生长的能力，例如在Panc 04.03异种移植瘤模型中，MRTX1133以剂量依赖的方式显著抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率高达70%[1]。此外，MRTX1133在25种不同的KRASG12D突变模型中，以30 mg/kg每日两次的给药方案在荷瘤小鼠模型中实现了显著的肿瘤抑制效率[3]。在药代动力学方面，MRTX1133表现出长半衰期和良好的组织分布特性，在注射后的1小时和6小时均观察到对肿瘤组织中ERK磷酸化和pS6表达的持续抑制，表明其能长时间抑制靶点蛋白的活性。这些特性使MRTX1133成为动物实验中研究KRASG12D生物学功能的理想工具。MRTX1133的联合研究策略也是当前科研的热点方向。研究发现，MRTX1133与EGFR/ERBB家族抑制剂如Afatinib 联用可产生协同效应[4]。在胰腺癌模型中，这种联合策略比单药处理更能显著抑制肿瘤生长并延长模型动物的生存期。机制研究表明，当KRASG12D被抑制时，上游信号分子EGFR会出现代偿性激活，通过旁路途径维持肿瘤存活，而联合阻断则可同时解除这两条关键的信号通路[4]。另外还有研究发现可同时抑制KRASG12D和Wnt/β-catenin通路以取得更好的肿瘤抑制效率[5]。研究发现，MRTX1133在耐药细胞中会出现β-catenin的核转位和激活，进而上调MGST1的表达。科研人员通过联合使用MRTX1133和β-catenin/Tcf4复合物拮抗剂Toxoflavin，可诱导肿瘤细胞的铁死亡和细胞凋亡，并显著增强对MRTX1133耐药肿瘤模型的抑制作用[5]。
参考文献及鸣谢
[1] Xiaolun Wang, Shelley Allen, James F. Blake, et al., Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor, Journal of Medicinal Chemistry 65(4) (2022) 3123-3133.
[2] James Christensen, Jill Hallin, Vickie Bowcut, et al., A non-covalent KRASG12D allele specific inhibitor demonstrates potent inhibition of KRAS-dependent signaling and regression of KRASG12D-mutant tumors, (2022).
[3] Jill Hallin, Vickie Bowcut, Andrew Calinisan, et al., Anti-tumor efficacy of a potent and selective non-covalent KRASG12D inhibitor, 28(10) (2022) 2171-2182.
[4] Kevin Christian Montecillo Gulay, Xinlian Zhang, Vasiliki Pantazopoulou, et al., Dual inhibition of KRASG12D and pan-ERBB is synergistic in pancreatic ductal adenocarcinoma, 83(18) (2023) 3001-3012.
[5] Chungui Xu, Weihao Lin, Qi Zhang, et al., MGST1 facilitates novel KRASG12D inhibitor resistance in KRASG12D-mutated pancreatic ductal adenocarcinoma by inhibiting ferroptosis, 30(1) (2024) 199.
其他相关的Ras产品
参考文献
以上参考文献由AI整理，仅供参考，AbMole 尚未独立确认这些文献的准确性。
