MK-2206 2HCl  别名：MK-2206 dihydrochloride

一、MK-2206的作用机理

Akt又称蛋白激酶 B（PKB），Akt存在Akt1、Akt2和Akt3三种不同的亚型，是PI3K信号通路中的核心要素。在正常生理状态下，Akt参与调控细胞的多种重要进程，诸如细胞的增殖、存活以及代谢等，以确保细胞功能的正常发挥与机体的稳态平衡。然而，在肿瘤发生发展过程中，Akt信号通路常常发生异常激活。众多研究表明，Akt的过表达或持续激活在多种肿瘤类型中广泛存在，包括但不限于结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等。这种异常激活赋予肿瘤细胞一系列恶性生物学行为，如促进细胞的过度增殖、增强细胞的存活能力、逃避细胞凋亡程序、诱导肿瘤血管生成以及促进肿瘤细胞的侵袭和转移等，进而在肿瘤的起始、发展等多个环节中扮演着至关重要的角色，使其成为极具吸引力的肿瘤抑制潜在靶点^[1]。

图 1.  Summary of changes of the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway at DNA and RNA levels^[1]

MK-2206（AbMole，M1837）通过与 Akt 蛋白上的别构位点相结合，诱导 Akt 发生构象改变。这种构象变化能够阻碍Akt的磷酸化过程，而磷酸化对于Akt的激活至关重要。一旦Akt无法正常磷酸化，其下游的信号传导便会受到显著抑制，从而阻断了Akt信号通路对细胞增殖、存活和代谢等进程的调控作用。研究表明，MK-2206主要影响 Akt1和Akt2，对这两种亚型具有较强的抑制活性，而对Akt3的抑制作用相对较弱。

二、MK-2206的研究应用

1. 细胞增殖与凋亡

大量研究显示，MK-2206（AbMole，M1837）能够显著抑制多种癌细胞的增殖。在胰腺癌细胞系的实验中，使用MK-2206处理后，细胞的增殖能力受到明显抑制，同时细胞凋亡率显著上升^[2]。通过 CCK-8 法检测细胞活力，发现随着MK-2206 浓度的增加和处理时间的延长，Mia PaCa-2, Panc-1, BxPC-3, AsPC-1, Capan-2等胰腺癌细胞活力逐渐降低^[2]。在体内实验中，研究人员将SW480细胞注入NOD/SCID小鼠，建立异种移植模型。结果显示，MK-2206治疗显著减缓了肿瘤的进展，降低了肿瘤重量^[3]。

在细胞凋亡方面，MK-2206（AbMole，M1837）能够诱导癌细胞发生凋亡。以 MDA-MB-231 细胞为例，Akt抑制剂MK-2206（2.5 nM）能够降低抗 microRNA-320a 对细胞凋亡的抑制作用，促进细胞凋亡^[4]。在对胰腺癌细胞系的研究中，通过 Annexin-V-FITC/PI 染色后进行流式细胞术检测发现，经1 μM MK-2206处理48小时的Mia PaCa-2和Panc-1细胞，其凋亡率明显增加。进一步研究表明，MK-2206诱导细胞凋亡的机制可能与抑制Akt信号通路，进而影响下游相关凋亡蛋白的表达和活性有关。

2. 细胞周期调控

MK-2206（AbMole，M1837）能够影响细胞周期的进程。用不同浓度的MK-2206（0-10 μM）处理鼻咽癌 CNE-2 和HONE-1细胞 24 小时和 48 小时后，细胞周期分布发生明显改变，G0/G1期细胞百分比呈现剂量依赖性增加，而 S 期细胞数量相应减少^[5]。这表明 MK-2206能够将细胞阻滞在G0/G1期，抑制细胞从G1期向S期的转换，从而阻碍细胞的增殖。其作用机制可能是通过抑制 Akt 信号通路，影响了细胞周期相关蛋白的表达和活性，如对细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）及其抑制剂的调控等，进而干扰了细胞周期的正常运转。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。

3. 细胞代谢调节

葡萄糖与谷氨酰胺代谢

MK-2206（AbMole，M1837）可以调节葡萄糖与谷氨酰胺代谢。在对 HT29 结肠癌细胞和 PC3 前列腺癌细胞及移植瘤的研究中发现，体外使用 MK-2206 处理能够抑制 Akt 信号通路，同时导致细胞内葡萄糖和谷氨酰胺代谢发生时间依赖性改变。在体内实验中，相较于对照组，使用 MK-2206 处理的小鼠肿瘤组织中，Akt 信号通路受到抑制，肿瘤生长也得到抑制。对 HT29 皮下移植瘤进行体内磁共振波谱（MRS）分析显示，与体外实验结果相似，MK-2206 处理后肿瘤组织中总胆碱（tCho）/水比值降低，肿瘤生物能量代谢产物发生变化，谷氨酰胺和谷胱甘肽代谢也出现改变。这表明 MK-2206 能够通过抑制 Akt 信号通路，对肿瘤细胞的葡萄糖和谷氨酰胺代谢产生显著影响，进而干扰肿瘤细胞的能量供应和生物合成过程，抑制肿瘤细胞的生长和增殖^[6]。

磷脂代谢

MK-2206（AbMole，M1837）对磷脂代谢同样具有调节作用。在上述对 HT29 结肠癌细胞和 PC3 前列腺癌细胞及移植瘤的研究中，发现 MK-2206 处理后细胞和肿瘤组织中的磷脂代谢发生改变。在PC3原位模型中，也证实了与体外实验相似的磷酸胆碱变化。这提示 MK-2206可能通过影响磷脂代谢，干扰细胞膜的合成和稳定性，以及细胞信号传导过程中与磷脂相关的信号通路，从而对细胞的生长、存活和功能产生影响。这种对磷脂代谢的调节作用可能与 MK-2206的抗肿瘤活性密切相关，为深入理解其作用机制提供了新的视角^[6]。

4. MK-2206 在多种细胞及移植瘤模型中的研究

结肠癌细胞模型

在HT29结肠癌细胞及皮下移植瘤模型中，体外给予MK-2206 处理后，细胞内 Akt 信号通路被有效抑制，同时细胞的葡萄糖、谷氨酰胺和磷脂代谢发生时间依赖性改变。体内实验结果显示，MK-2206能够显著抑制Akt信号通路的活性，并且抑制肿瘤的生长。HT29皮下移植瘤在接受MK-2206处理后，呈现出与体外实验相似的代谢变化，如肿瘤生物能量代谢产物改变以及谷氨酰胺和谷胱甘肽代谢变化等。这些研究结果表明，MK-2206（AbMole，M1837）在结肠癌细胞模型中展现出对Akt信号通路的有效抑制作用，并通过影响细胞代谢过程，对肿瘤细胞的生长和肿瘤的发展产生显著的抑制效应，为结肠癌的研究提供了重要的实验依据^[6]。

前列腺癌细胞模型

对于PC3前列腺癌细胞及相关移植瘤小鼠模型的研究发现，MK-2206同样能够抑制Akt信号通路，抑制肿瘤生长。上述研究结果提示，MK-2206（AbMole，M1837）在前列腺癌研究中具有潜在的应用价值^[6]。

其它肿瘤模型的研究

在乳腺癌细胞系的研究中，尤其是PIK3CA突变体和PTEN丢失细胞系，对MK-2206表现出较强的敏感性。在体外实验中，使用 MK-2206 处理这些乳腺癌细胞系，能够明显抑制细胞生长、诱导细胞凋亡以及影响细胞周期进程^[6]。在体内实验中，小鼠乳腺癌模型经MK-2206处理，能够观察到肿瘤生长受到抑制。在胃癌细胞系AGS、SNU- 1和SNU16的研究中，MK-2206与Carboplatin 和紫杉醇（Paclitaxel）联合使用时，在体外表现出协同增效作用，能够显著抑制细胞生长，且这种协同作用呈现出剂量依赖性^[7]。此外，在胰腺癌细胞系的研究中，MK-2206能够抑制胰腺癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡，并且与Gemcitabine 联合使用时，能够增强Gemcitabine的细胞毒性。这些在不同肿瘤细胞模型中的研究结果表明，MK-2206（AbMole，M1837）在多种肿瘤中均展现出潜在的研究价值^[8]。

三、范例详解

Cell. 2019 Mar 7;176(6):1379-1392.e14 （IF = 42.5）

奥地利科学技术学院的科研团队在国际顶级期刊《Cell》发表的论文引用了AbMole的MK-2206（AbMole，M1837）。该研究以斑马鱼卵为模型，揭示了一种新的细胞命运特化中的侧向抑制机制：在卵泡颗粒细胞层中，单个Micropyle前体细胞（MPC）的特化并非依赖传统的Delta-Notch信号通路，而是通过机械信号调控 TAZ 活性实现。由AbMole提供的MK-2206作为 AKT 抑制剂，被用于探究 ECM-整合素黏附下游调控 TAZ 核定位的信号通路。研究通过对比多种抑制剂的效果发现，抑制 AKT（使用 MK-2206）对MPC中TAZ的核定位影响较小，表明AKT并非该通路中的关键效应分子；而抑制FAK、Src、PI3K、PDK1等则显著降低TAZ核定位，提示这些分子是TAZ激活的核心调控因子^[9]。

图 2.  Integrin-to-Extracellular Matrix Adhesion Is Required for TAZ Hyper-activation within the MPC^[9] 

参考文献与鸣谢

[1] L. Yu, J. Wei, P. Liu, Attacking the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway for targeted therapeutic treatment in human cancer, Semin Cancer Biol 85 (2022) 69-94.

[2] Z. Wang, G. Luo, Z. Qiu, Akt inhibitor MK-2206 reduces pancreatic cancer cell viability and increases the efficacy of gemcitabine, Oncology letters 19(3) (2020) 1999-2004.

[3] P. Malkomes, I. Lunger, A. Luetticke, et al., Selective AKT Inhibition by MK-2206 Represses Colorectal Cancer-Initiating Stem Cells, Annals of surgical oncology 23(9) (2016) 2849-57.

[4] J. Guan, Y. Zhou, F. Mao, et al., MicroRNA‑320a suppresses tumor cell growth and invasion of human breast cancer by targeting insulin‑like growth factor 1 receptor, Oncology reports 40(2) (2018) 849-858.

[5] Y. Y. Zhao, Y. Tian, J. Zhang, et al., Effects of an oral allosteric AKT inhibitor (MK-2206) on human nasopharyngeal cancer in vitro and in vivo, Drug design, development and therapy 8 (2014) 1827-37.

[6] Nada M. S. Al-Saffar, Helen Troy, Wong Te Fong Anne-Christine, et al., Metabolic biomarkers of response to the AKT inhibitor MK-2206 in pre-clinical models of human colorectal and prostate carcinoma, 119 (2018).

[7] Khaldoun Almhanna, Christopher L Cubitt, Shumin Zhang, et al., MK-2206, an Akt inhibitor, enhances carboplatinum/paclitaxel efficacy in gastric cancer cell lines, 14(10) (2013) 932-936.

[8] Zhanshan. Wang, Guangtao. Luo, Zhengjun. %J Oncology letters Qiu, Akt inhibitor MK-2206 reduces pancreatic cancer cell viability and increases the efficacy of gemcitabine, 19(3) (2020) 1999-2004.

[9] P. Xia, D. Gütl, V. Zheden, et al., Lateral Inhibition in Cell Specification Mediated by Mechanical Signals Modulating TAZ Activity, Cell 176(6) (2019) 1379-1392.e14.