E7449是一种具有生物口服活性的、能够通过血脑屏障的PARP1/2双效小分子化合物抑制剂,同样还能抑制PARP5a/5b(即TNKS1/2)。对PARP1和PARP2的IC50分为为1 nM和1.2 nM。
别名:Stenoparib; 2X-121; MGI25036
体外研究:E7449抑制PARP酶活性,并将PARP1捕获到受损DNA上,这是一种可提高细胞毒性的机制。在肠癌细胞系,E7449可能是通过对TNKS的抑制作用阻止Wnt/β-catenin信号。E7449可稳定axin和TNKS蛋白,从而降解beta-catenin,显著地改变Wnt靶基因的表达。E7449抑制TNKS1和TNKS2(即PARP5a和PARP5b)的IC50在50-100 nmol/L范围中。E7449并不显著抑制PARP3或PARPs 6-16,对PARP9和PARP13没有活性,而对PARP4活性仅有极小的信号作用。 体内研究:E7449可加强肿瘤化疗效果。在具有BRCA缺陷的异种移植瘤中,单药即可发挥抗瘤活性。E7449在其他体内模型中不具备单药抗瘤活性。通过与MEK抑制剂结合,E7449的抗瘤活性被增强。30或100 mg/kg的E7449耐受良好,没有明显的体重减少或死亡。100 mg/kg的E7449处理浓度可导致显著的PARP抑制,此效果可持续至少12小时,在24小时内恢复至基础水平。
体外实验* | |
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细胞系 | Human breast cancer cell lines, HCC1143, HCC70, HCC1806, MDA-MB-436, T47D, MDA-MB-157, MDA-MB-231, MDA-MB-468, MDA-MB-453, BT-20 and Hs578T |
方法 | For proliferation assays cells are plated at low density in 96 well plates. E7449 is added at various concentrations and plates incubated for a total of 8 days; compound and medium are replenished on day 4. Cell growth is assessed. |
浓度 | |
处理时间 | 8 days |
*上述方法来自公开文献,仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同,请参考其他文献。
体内实验* | |
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动物模型 | C57BL/6 mice |
配制 | 0.5% methyl cellulose in water |
剂量 | 30, 100 or 300 mg/kg |
给药处理 | oral administration |
*上述方法来自公开文献,仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同,请参考其他文献。
分子量 | 317.34 |
分子式 | C18H15N5O |
CAS号 | 1140964-99-3 |
溶解性(25°C) | 4 mg/mL in DMSO |
储存条件 |
粉末型式 -20°C 3年;4°C 2年 溶于溶剂 -80°C 6个月;-20°C 1个月 |
运输方式 | 冰袋运输,根据产品的不同,可能会有相应调整。 |
*下述溶液配置方法仅为基于分子量计算出的理论值。不同产品在配置溶液前,需考虑其在不同溶剂中的溶解度限制。
Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
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1 mM | 3.1512 mL | 15.756 mL | 31.5119 mL |
5 mM | 0.6302 mL | 3.1512 mL | 6.3024 mL |
10 mM | 0.3151 mL | 1.5756 mL | 3.1512 mL |
小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 | |
重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
Km 系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
动物 A的Km系数 |
例如,依据体表面积折算法,将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量,需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数(3),再除以大鼠的Km系数(6),得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
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