Regorafenib 瑞格非尼

生物活性

Regorafenib (BAY 73-4506)是一个多靶点抑制剂，靶点有VEGFR1， VEGFR2， VEGFR3， PDGFR-β， Kit， RET和Raf-1 ，IC50分别是13 nM， 4.2 nM， 46 nM， 22 nM， 7 nM， 1.5 nM和2.5 nM。在 NIH-3T3细胞中 Regorafenib 强烈抑制 VEGFR2的 自磷酸化， IC50 为3 nM. 在HAoSMCs中, Regorafenib 抑制 PDGFR-β经过PDGF-BB刺激后的自磷酸化, IC50 为90 nM. 在MCF-7 乳腺癌细胞中， Regorafenib 也会抑制FGF10刺激后 FGFR 的信号传导. Regorafenib 非常有效的抑制KIT^K642E 和 RET^C634W这两个突变的受体, IC50 分别是大约 20 nM 和 10 nM。 Regorafenib 抑制经过VEGF¹⁶⁵ 刺激后的 HUVECs细胞的增值, IC50 为 大约 3 nM. Regorafenib抑制 FGF2刺激后的 HUVECs和PDGF-BB刺激后的HAoSMCs细胞的增殖， IC50分别是127 nM 和 146 nM 。 Regorafenib通过抑制酪氨酸激酶受体(VEGFR, KIT, RET, FGFR和 PDGFR)和丝氨酸/ 苏氨酸激酶受体(RAF 和 p38MAPK)来靶向作用于肿瘤细胞增殖和肿瘤脉管系统。

使用AbMole产品发表的文献

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  Cell Death Dis. 2020 Oct 23;11(10):902.

  The miR-30a-5p/CLCF1 axis regulates sorafenib resistance and aerobic glycolysis in hepatocellular carcinoma
  Regorafenib购买自AbMole

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  J Virol. 2020 Feb 14;94(5):e01791-19.

  Targeting Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus ORF21 Tyrosine Kinase and Viral Lytic Reactivation by Tyrosine Kinase Inhibitors Approved for Clinical Use
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产品使用成果展示

	数据来源	Cancer Chemother Pharmacol (2015). Figure 4. Regorafenib
	方法	MTT assay
	细胞系/动物模型	HepG2 cells
	浓度	1 μM
	处理时间	48 and 72 h
	实验结果	We found that the growth inhibition observed with both drugs was significantly higher when they were used in combination (Fig. 4a). In addition, we saw that Erlotinib 1.25 μM also partially blocked the effects of hPLs in antagonizing Regorafenib-mediated cell growth inhibition (Fig. 4b).

	数据来源	Cancer Chemother Pharmacol (2015). Figure 1. Regorafenib
	方法	MTT assay
	细胞系/动物模型	HCC cell lines
	浓度	1–5 μM
	处理时间	48 h
	实验结果	As shown in Fig. 1c, after 6 h (T1) from block release, Regorafenib-treated cells in G2/M phase were similar to the control cells at T0, while the number of control cells that proceeded through the cell cycle doubled with respect to the number of cells at T0.

实验参考

体外实验*
细胞系	GIST 882, TT cells MDA-MB-231, HepG2 and A375 cells
方法	Cell proliferation assays For proliferation assays, GIST 882 and TT cells were grown in RPMI medium containing L-glutamine, and MDA-MB-231, HepG2 and A375 cells in DMEM always containing 10% hiFBS. Cells were trypsinized, plated at 5 104 cells/well in 96-well plates in complete media containing 10% FBS and grown overnight at 37 C. The next day, vehicle or regorafenib serially diluted in complete growth media to between 10µM and 5 nM final concentrations, and 0.2% DMSO, was added and incubation was continued for 96 hr. Cell proliferation was quantified using CellTitre-GloTM (Promega Corporation, Madison, WI).
浓度	5nM~10µM
处理时间	96 h

*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

体内实验*
动物模型	Mice bearing xenografts of the human CRC cell line Colo-205 (B-RAFV600E), the human BC cell line MDA-MB-231 (K-RASG13D, B-RAFG464V) or the human RCC cell line 786-O (Von-Hippel Lindau gene - /- )
配制	formulated as a solution in either PEG400/125 mM aqueous methanesulfonic acid (80/20) or polypropylene glycol/PEG400/Pluronic F68 (42.5/42.5/15 þ 20% Aqua)
剂量	100, 30, 10, and 3 mg/ kg qd 21 in the 786-O model, and qd 9 in the Colo-205 and MDA-MB-231 models
给药处理	orally

*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

化学性质

分子量	482.82
分子式	C21H15ClF4N4O3
CAS号	755037-03-7
溶解性（25°C）	DMSO ≥ 100 mg/mL
储存条件	粉末型式       -20°C   3年；4°C   2年 溶于溶剂       -80°C   6个月；-20°C   1个月
运输方式	冰袋运输，根据产品的不同，可能会有相应调整。

储备液配制

*下述溶液配置方法仅为基于分子量计算出的理论值。不同产品在配置溶液前，需考虑其在不同溶剂中的溶解度限制。

Concentration / Solvent Volume / Mass	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.0712 mL	10.3558 mL	20.7117 mL
5 mM	0.4142 mL	2.0712 mL	4.1423 mL
10 mM	0.2071 mL	1.0356 mL	2.0712 mL

不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（参考来源于公开文献）

	小鼠	大鼠	兔	豚鼠	仓鼠	狗
重量 (kg)	0.02	0.15	1.8	0.4	0.08	10
体表面积 (m2)	0.007	0.025	0.15	0.05	0.02	0.5
Km 系数	3	6	12	8	5	20

动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) ×	动物 B的Km系数
	动物 A的Km系数

例如，依据体表面积折算法，将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将20 mg/kg 乘以小鼠的K_m系数（3），再除以大鼠的K_m系数（6），得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。

参考文献

[1] Grothey A, et al. Lancet. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.

[2] Strumberg D, et al. Br J Cancer. Regorafenib (BAY 73-4506) in advanced colorectal cancer: a phase I study.

[3] Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity.