Osimertinib (AZD-9291) 是口服不可逆的,选择性的突变体EGFR抑制剂，其对外显子19缺失的 EGFR, L858R/T790M EGFR,和 WT EGFR的IC50分别为12.92, 11.44 和493.8 nM。此外，Osimertinib还能显著促进重编程。可用于非小细胞肺癌（NSCLC）的相关研究。
别名：Osimertinib; Mereletinib
Osimertinib (AZD-9291) 是一种口服、不可逆、突变选择性表皮生长因子受体抑制剂，对表皮生长因子受体外显子 19 缺失、表皮生长因子受体 L858R/T790M 和表皮生长因子受体 WT 的 IC50 分别为 12.92、11.44 和 493.8 nM。在体内，与野生型相比，AZD9291 对突变型表皮生长因子受体细胞株增殖的抑制作用明显更强。AZD9291（5mg/kg p.o.）对表皮生长因子受体m+（PC9）和表皮生长因子受体m+/T790M（H1975）肿瘤模型的肿瘤均有显著的抑制作用，表皮生长因子受体磷酸化和关键下游信号通路（如 AKT 和 ERK）均受到抑制。
Mol Cancer Ther. 2022 Jul 5;21(7):1060-1066.
Bioengineered. 2022 Jan;13(1):331-344.
Chem Res Toxicol. 2021 Nov 15;34(11):2309-2318.
Bioengineered. 2021 Dec;12(1):8679-8689.
Clin Cancer Res. 2018 Nov 15;24(22):5658-5672.
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数据来源 | Clinical Cancer Research (2018 Nov). Figure 1. osimertinib (Abmole Bioscience) |
| 方法 | Western Blot | |
| 细胞系/动物模型 | EGFR mutant NSCLC cell lines | |
| 浓度 | 50 nM | |
| 处理时间 | 72 h | |
| 实验结果 | In both sets of DTCs, other than BCL-2 in the PC9 osimertinib-DTCs, other anti-apoptotic BCL-2 family members were not upregulated, and, with the exception of NOXA in the HCC827 gefitinib-DTCs, expression of the key pro-apoptotic BCL-2 family members BIM and NOXA was not markedly diminished. |
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数据来源 | Nat Med (2015). Figure 1. AZD9291 |
| 方法 | digital PCR (ddPCR) assay | |
| 细胞系/动物模型 | Ba/F3 cells | |
| 浓度 | 1.0 μM | |
| 处理时间 | 72 h | |
| 实验结果 | Although a more comprehensive analysis of plasma and biopsy tissue collected after resistance develops will be needed to provide greater clarity on C797S mutation incidence, the emergence of this mutation in a marked proportion of AZD9291-resistant patients suggests that development of targeted therapies with the ability to overcome the C797S mutation is warranted. |
| 体外实验* | |
|---|---|
| 细胞系 | PC-9, H1975, LOVO, H1650 and H3255 lines |
| 方法 | In vitro EGFR phosphorylation assays Cells were treated for 2 h with a dose-response of each drug. Wild-type cells were stimulated for 10 minutes with 25 ng/ml of EGF before lysis. Level of EGFR phosphorylation was quantified in cell extracts using a modified R&D Systems DuoSet Human phospho-EGFR ELISA (36). |
| 浓度 | 0-1000nM |
| 处理时间 | 2h |
*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
| 体内实验* | |
|---|---|
| 动物模型 | PC-9 and H1975 cells subcutaneous xenograft models |
| 配制 | not mentioned |
| 剂量 | 5 mg/kg/day QD |
| 给药处理 | oral |
*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
| 分子量 | 499.61 |
| 分子式 | C28H33N7O2 |
| CAS号 | 1421373-65-0 |
| 溶解性（25°C） | DMSO 90 mg/mL (Need warming and ultrasonic) |
| 储存条件 |
粉末型式 -20°C 3年；4°C 2年 溶于溶剂 -80°C 6个月；-20°C 1个月 |
| 运输方式 | 冰袋运输，根据产品的不同，可能会有相应调整。 |
*下述溶液配置方法仅为基于分子量计算出的理论值。不同产品在配置溶液前，需考虑其在不同溶剂中的溶解度限制。
| Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
|---|---|---|---|
| 1 mM | 2.0016 mL | 10.0078 mL | 20.0156 mL |
| 5 mM | 0.4003 mL | 2.0016 mL | 4.0031 mL |
| 10 mM | 0.2002 mL | 1.0008 mL | 2.0016 mL |
| 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 | |
| 重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
| 体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
| Km 系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
| 动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
| 动物 A的Km系数 |
例如，依据体表面积折算法，将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
[1] Xiao-E Yan, et al. Structural Basis of AZD9291 Selectivity for EGFR T790M
[4] Pasi A Jnne, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer
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|---|
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