TH-302是一种选择性低氧激活的前体药物，靶向作用于实体瘤的hypoxic区域，IC50为19 nM，在缺氧条件下比在有氧条件下细胞毒性增强270倍，细胞色素P450代谢稳定。
别名：Evofosfamide
TH-302是一种选择性低氧激活的前体药物，靶向作用于实体瘤的hypoxic区域，IC50为19 nM，在缺氧条件下比在有氧条件下细胞毒性增强270倍，细胞色素P450代谢稳定。TH-302是低氧激活的前体药物，目前处于临床评测阶段。在含氧情况下，TH-302作用于椭圆形细胞比作用于单分子层细胞效果强很多。 在有氧情况下，TH-302是非常有效的，且在肝脏微粒体中很稳定。
Drug Deliv. 2020 Dec;27(1):1412-1424.
Hypoxic targeting and activating TH-302 loaded transcatheter arterial embolization microsphere
Bioorg Chem. 2020 Jun;99:103778.
Eur J Med Chem. 2018 Oct 5;158:51-67.
PLoS One. 2017 Jul 13;12(7):e0181340.
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数据来源 | Plos One (2017). Figure 6. TH-302 |
| 方法 | Apoptosis assay | |
| 细胞系/动物模型 | lymphoma cells | |
| 浓度 | 50 μM | |
| 处理时间 | 24 h | |
| 实验结果 | After treatment with 50 μMTH-302 for 24 h under 21% O2, the percentages of apoptotic cells in all the cell types were not significantly different from those of the vehicle-treated cells, and there were negligible morphological abnormalities among the cells |
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数据来源 | Plos One (2017). Figure 5. TH-302 |
| 方法 | Drug sensitivity testing | |
| 细胞系/动物模型 | lymphoma cells | |
| 浓度 | 1, 10, 100, or 1000 nM | |
| 处理时间 | 24 h | |
| 实验结果 | However, after treatment with 50 μMTH-302 for 24 h under 10% O2, there were no significant differences in the viability of any cells |
| 体外实验* | |
|---|---|
| 细胞系 | H460, H82, DU145, A375 and PC3 cells line |
| 方法 | In vitro cytotoxicity assay Exponentially growing cells were seeded 24 hours before the addition of test compounds. After drug addition, the plates were incubated for 2 hours, or longer if indicated, under defined oxygen concentrations at 37°C in an anaerobic chamber (Bactron II), a hypoxia chamber (Hypoxystation), or a standard tissue-culture incubator. Using this method, cells equilibrated rapidly (<30 minutes) with the gas phase as shown by linearity of time course of cytotoxicity and use of dissolved oxygen probe (OxyLite, Oxford Optronics). Cells were cultured for 72 hours in complete medium after washing under normoxic conditions, and the viable cells were quantified using AlamarBlue. For DPI experiments, cells were pretreated with 100 μmol/L of DPI for 2 hours under air. Drug concentration resulting in growth inhibition of 50% (IC50) relative to untreated control was calculated using Prism software. |
| 浓度 | 0~100µM |
| 处理时间 | 2h |
*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
| 体内实验* | |
|---|---|
| 动物模型 | PLC/PRF/5, hepatocellular carcoma (HCC) xenograft model with NCI SCID female mice |
| 配制 | saline (0.9% NaCl) |
| 剂量 | 50 mg/kg, QD 5/wk*2 wks |
| 给药处理 | intraperitoneally |
*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
| 分子量 | 449.04 |
| 分子式 | C9H16Br2N5O4P |
| CAS号 | 918633-87-1 |
| 溶解性（25°C） | DMSO ≥ 60 mg/mL |
| 储存条件 |
粉末型式 -20°C 3年；4°C 2年 溶于溶剂 -80°C 6个月；-20°C 1个月 |
| 运输方式 | 冰袋运输，根据产品的不同，可能会有相应调整。 |
*下述溶液配置方法仅为基于分子量计算出的理论值。不同产品在配置溶液前，需考虑其在不同溶剂中的溶解度限制。
| Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
|---|---|---|---|
| 1 mM | 2.227 mL | 11.1349 mL | 22.2697 mL |
| 5 mM | 0.4454 mL | 2.227 mL | 4.4539 mL |
| 10 mM | 0.2227 mL | 1.1135 mL | 2.227 mL |
| 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 | |
| 重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
| 体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
| Km 系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
| 动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
| 动物 A的Km系数 |
例如，依据体表面积折算法，将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
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