Ceralasertib (AZD6738) 西拉塞替

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Ceralasertib (AZD6738) 是一种口服具有活性的，选择性 ATR 激酶抑制剂，IC50 为 1 nM。

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质量标准及产品资料

纯度： 99.26%
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产品信息

生物活性

Ceralasertib (AZD6738) 是一种口服具有活性的，选择性 ATR 激酶抑制剂，IC50 为 1 nM。

体外研究表明，AZD6738在四个Kras突变细胞系H23，H460，A549和H358中，能抑制ATR激酶活性，并损害细胞活性。在ATM缺失的H23细胞中，AZD6738强烈增强顺铂诱导快速细胞死亡的作用。在p53 或 ATM缺失的细胞中，AZD6738治疗引起复制叉停滞和未修复DNA损伤的积累，导致有丝分裂障碍，从而使细胞死亡。

在体内研究中，AZD6738 (50 mg/kg, p.o.)对负荷H460和H23肿瘤的裸鼠，会导致肿瘤生长抑制(TGI)，同时结合顺铂引起ATM缺失的H23肿瘤快速退化。AZD6738 (50 mg/kg)+IR (2 Gy)的组合在负荷LoVo异种移植物的裸鼠中，避免了毒性，同时仍然保持疗效。

产品使用成果展示

	数据来源	Oncotarget (2015 Dec). Figure 5. AZD6738
	方法	Western blot
	细胞系/动物模型	H460 and A549 cells
	浓度	0.3 or 1.0 μM
	处理时间	48 hour
	实验结果	In H460 shATM cells, 1.0 μM AZD6738 shifted cisplatin IC50 from 2.77 μM to 0.22 μM (12.59-fold), compared to 2.36 μM to 0.43 μM (5.44-fold) and 1.83 uM to 0.84 (2.18-fold) in wildtype and scrambled control cells, respectively. Similar results were seen in A549 shATM cells. Treatment with 1.0 μM AZD6738 reduced cisplatin IC50 from 19.84 μM to 1.02 μM (19.45-fold) versus reductions from 7.79 μM to 2.61 μM (2.98-fold) and 9.68 μM to 3.48 μM (2.78- fold) in wildtype and scrambled control cells, respectively. Treatment with 0.3 μM AZD6738 also resulted in greater shifts in cisplatin IC50 and lower net IC50 values in shATM cell lines compared to wildtype and scrambled control lines.

	数据来源	Sci Rep (2015 Aug). Figure 6. AZD6738
	方法	multi-parametric cell based assays
	细胞系/动物模型	LoVo cells
	浓度	80 mg/kg
	处理时间	3 weeks
	实验结果	From tumor volume simulations an efficacious starting dose of 80 mg/kg AZD6738 was identified, providing clinicians with an indication of the expected rate of tumor regression and recovery.

实验参考

体外实验*
细胞系	H23, H460, A549, and H358 cells
方法	Cells are treated in white walled, clear bottom 96-well plates with the indicated doses of AZD6738, cisplatin, gemcitabine, or combination for 48 h. ATP levels are assessed as surrogate measure of viability is assessed using the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay and Safire2 plate reader. Raw data are corrected for background luminescence prior to further analysis. For AZD6738 treatment, log dose response curves are generated in GraphPad Prism 6 by nonlinear regression (log(inhibitor) vs. response with variable slope) of log-transformed (x = log(x)) data normalized to the mean of untreated controls. GI50 values, defined as the dose X at which Y = 50%, were extrapolated from dose response curves.
浓度	~30 μM
处理时间	48 h

*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

体内实验*
动物模型	Female athymic nude mice bearing H23 or H460 xenografts
配制	10% DMSO, 40% propylene glycol, and 50% sterile dH2O
剂量	25 or 50 mg/kg
给药处理	p.o.

*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

化学性质

分子量	412.51
分子式	C20H24N6O2S
CAS号	1352226-88-0
溶解性（25°C）	DMSO: 70 mg/mL Ethanol: 40 mg/mL warmed
储存条件	粉末型式 -20°C 3年；4°C 2年溶于溶剂 -80°C 6个月；-20°C 1个月
运输方式	冰袋运输，根据产品的不同，可能会有相应调整。

储备液配制

*下述溶液配置方法仅为基于分子量计算出的理论值。不同产品在配置溶液前，需考虑其在不同溶剂中的溶解度限制。

Concentration / Solvent Volume / Mass	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.4242 mL	12.1209 mL	24.2418 mL
5 mM	0.4848 mL	2.4242 mL	4.8484 mL
10 mM	0.2424 mL	1.2121 mL	2.4242 mL

不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（参考来源于公开文献）

	小鼠	大鼠	兔	豚鼠	仓鼠	狗
重量 (kg)	0.02	0.15	1.8	0.4	0.08	10
体表面积 (m²)	0.007	0.025	0.15	0.05	0.02	0.5
K_m 系数	3	6	12	8	5	20

动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) ×	动物 B的K_m系数
	动物 A的K_m系数

例如，依据体表面积折算法，将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将20 mg/kg 乘以小鼠的K_m系数（3），再除以大鼠的K_m系数（6），得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。

参考文献

[1] Kim HJ, et al. Int J Cancer. Anti-tumor activity of the ATR inhibitor AZD6738 in HER2 positive breast cancer cells.

[2] Vendetti FP, et al. Oncotarget. The orally active and bioavailable ATR kinase inhibitor AZD6738 potentiates the anti-tumor effects of cisplatin to resolve ATM-deficient non-small cell lung cancer in vivo.

[3] Kwok M, et al. Lancet. Synthetic lethality in chronic lymphocytic leukaemia with DNA damage response defects by targeting the ATR pathway.

[4] Checkley S, et al. Sci Rep. Bridging the gap between in vitro and in vivo: Dose and schedule predictions for the ATR inhibitor AZD6738.

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