GSK2256098是一种有效的、选择性的、可逆的、ATP竞争性的FAK kinase抑制剂,apparent Ki为0.4 nM。
别名:GTPL7939
体外研究:GSK2256098通过结合FAK的磷酸化位点tyrosine (Y) 397,抑制FAK活性。癌细胞系OVCAR8 (ovary), U87MG (brain), and A549 (lung)与GSK2256098孵育30分钟后,GSK2256098抑制其FAK活性或Y397磷酸化,IC50分别为15, 8.5和12 nM。除此之外,GSK2256098在胞内对FAK的抑制作用最早出现于处理后30分钟,在移植瘤小鼠中可持续12小时。GSK2256098对FAK活性的抑制作用可引起Akt和ERK活性的降低。而PI3K/Akt和ERK信号是有助于细胞生存的,所以GSK2256098在某些特定的PDAC细胞中,可减弱一些异常的生存信号通路,具有药用价值。GSK2256098可通过caspase-9/PARP相关的通路促进L3.6P1的凋亡,以FAK特异方式减弱PDAC细胞的异常生长和异常的迁移能力。GSK2256098还能抑制一些GBM细胞系的生长、迁移、侵袭并诱导其凋亡。
体内研究:在小鼠和大鼠中的药代动力学检测表明,GSK2256098进入到中枢神经系统中的渗透性差,不能有效通过血脑屏障。然后,它能够在恶性胶质瘤患者的肿瘤中达到一定的浓度,加快与临床前试验相关的活性作用。GSK2256098具有尚可接受的安全性,在最大耐受浓度或低于此浓度的情况下,有效作用于靶点,在间皮瘤、尤其是具有merlin loss的患者中具有临床活性。在Ishikawa orthoptopic 小鼠模型中,GSK2256098的处理组比接种了Hec1A细胞的小鼠组肿瘤重量减少、肿瘤转移减少。处理组肿瘤中微血管(CD31)的密度较低、细胞增殖少(Ki67)、凋亡率升高(TUNEL)。GSK2256098可能对具有PTEN突变的子宫癌患者具有疗效,PTEN是潜在的预测生物标记。
体外实验* | |
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细胞系 | PDAC(pancreatic ductal adenocarcinoma) cells |
方法 | PDAC cells are cultured on a 6-well plate. When cell confluence reachs about 70% in regular medium, the cells are incubated in the medium containing 0.1-10 μM GSK2256098 for 48 or 72 hr. At the end of treatments, cells are re-seeded and kept for 9 d Then, the cells are stained using Clonogenic Reagent, and the blue colonies are counted. |
浓度 | 0.1–10 μM |
处理时间 | 48 or 72 h |
*上述方法来自公开文献,仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同,请参考其他文献。
体内实验* | |
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动物模型 | Nude mice without thymus |
配制 | |
剂量 | 75 mg/kg |
给药处理 | oral |
*上述方法来自公开文献,仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同,请参考其他文献。
分子量 | 414.89 |
分子式 | C20H23ClN6O2 |
CAS号 | 1224887-10-8 |
溶解性(25°C) | 82 mg/mL in DMSO |
储存条件 |
粉末型式 -20°C 3年;4°C 2年 溶于溶剂 -80°C 6个月;-20°C 1个月 |
运输方式 | 冰袋运输,根据产品的不同,可能会有相应调整。 |
*下述溶液配置方法仅为基于分子量计算出的理论值。不同产品在配置溶液前,需考虑其在不同溶剂中的溶解度限制。
Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
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1 mM | 2.4103 mL | 12.0514 mL | 24.1028 mL |
5 mM | 0.4821 mL | 2.4103 mL | 4.8206 mL |
10 mM | 0.241 mL | 1.2051 mL | 2.4103 mL |
小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 | |
重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
Km 系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
动物 A的Km系数 |
例如,依据体表面积折算法,将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量,需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数(3),再除以大鼠的Km系数(6),得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
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