NCB-0846是一种口服生物可利用的小分子TNIK抑制剂，具有抗肿瘤活性，可用于滑膜肉瘤和肺癌的相关研究。
体外研究：NCB-0846抑制Wnt信号，具有抗肿瘤和抗CSC活性。NCB-0846与处于非活性构象的TNIK结合，抑制TNIK的IC50为21 nM。它还能抑制FLT3、JAK3、PDGFRα, TRKA, CDK2/CycA2, 和HGK(>80% at 0.1 μM)。NCB-0846在0.1-0.3 μM的浓度范围内，诱导TNIK磷酸化的TCF加快迁移；并在浓度为3 μM时，抑制TCF4的磷酸化。此外，NCB-0846可抑制TNIK的自我磷酸化。在Wnt3a处理过的HEK293、HCT116(携带CTNNB1突变)、DLD-1（携带APC突变）结直肠癌细胞中，NCB-0846抑制TCF/LEF的转录活性。NCB-0846减少Wnt靶基因AXIN2和MYC的表达以及TNIK靶基因表达，而不影响CCND1的表达。NCB-0846还可在蛋白水平上降低TNIK、AXIN2和cMYC的表达。LRP6和LRP5也受到NCB-0846的影响而下调。在体外，NCB-0846抑制癌细胞生长，使处于sub-G1期的细胞数量增多。它可下调一些假定的结肠直肠CSC标记的表达，如CD44、CD133和ALDH1，减少高表达CSC表面标记（CD44, CD133, CD166, CD29和EpCAM）的细胞数目。NCB-0846还可减少间充质标记的表达（lug, Snail, Twist, Smad2和Vimentin）。然而，胚胎干细胞标记如Oct4, Nanog和Sox2没有被影响。 体内研究：在Apcmin/+小鼠中，NCB-0846抑制Wnt信号驱动的肠道肿瘤发生，并抑制结肠直肠癌细胞的克隆球形成和肿瘤形成活性。小鼠（免疫缺陷的异种移植瘤模型）的体重在处理以NCB-0846后下降，但会逐渐恢复。Wnt靶基因（AXIN2, MYC 和 CCND1）在异种移植瘤中的表达也减少，NCB-0846可剂量依赖性地降低小肠肿瘤的尺寸和多样性，显著地移植PDXs (patient-derived xenografts)的生长。
| 体外实验* | |
|---|---|
| 细胞系 | HCT116 cells |
| 方法 | HCT116 cells are cultured in the presence of DMSO (vehicle), 1 μM NCB-0846, or 1 μM NCB-0970 for 4 or 24 h and then analysed by immunoblotting with anti-phosphorylated TNIK, anti-TNIK, and anti-γ-tubulin (loading control) antibodies. |
| 浓度 | 1 μM |
| 处理时间 | 4 or 24 h |
*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
| 体内实验* | |
|---|---|
| 动物模型 | Immunodeficient mice (background-BALB/c nude mice) |
| 配制 | DMSO/polyethylene glycol#400/30% 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin solution (10:45:45, v/v) |
| 剂量 | 40 or 80 mg/kg BID |
| 给药处理 | by oral gavage |
*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
| 分子量 | 375.42 |
| 分子式 | C21H21N5O2 |
| CAS号 | 1792999-26-8 |
| 溶解性（25°C） | 65 mg/mL in DMSO |
| 储存条件 |
粉末型式 -20°C 3年；4°C 2年 溶于溶剂 -80°C 6个月；-20°C 1个月 |
| 运输方式 | 冰袋运输，根据产品的不同，可能会有相应调整。 |
*下述溶液配置方法仅为基于分子量计算出的理论值。不同产品在配置溶液前，需考虑其在不同溶剂中的溶解度限制。
| Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
|---|---|---|---|
| 1 mM | 2.6637 mL | 13.3184 mL | 26.6368 mL |
| 5 mM | 0.5327 mL | 2.6637 mL | 5.3274 mL |
| 10 mM | 0.2664 mL | 1.3318 mL | 2.6637 mL |
| 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 | |
| 重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
| 体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
| Km 系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
| 动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
| 动物 A的Km系数 |
例如，依据体表面积折算法，将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
[1] Yamada T, et al. Cancer Sci. Emergence of TNIK inhibitors in cancer therapeutics.
[2] Masuda M, et al. Nat Commun. TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness.
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