EED226是一种首创（first-in-Class）的，有效的、选择性的、具有口服活性的Polycomb repressive complex 2 (PRC2)抑制剂，以H3K27me0 peptide为底物时，IC50=23.4 nM; 以单核小体为底物时，IC50=53.5 nM。 EED226是具有强大抗癌功效的胚胎外胚层发育(EED)抑制剂。
体外研究：EED226结合EED，诱导其发生构象变化，并造成PRC2活性的丢失。EED226能够抑制含突变EZH2蛋白的PRC2。在细胞中，EED225调节H3K27的甲基化以及PRC2的靶基因表达。在体外酶学实验中，当以H3K27me0肽段作为底物时，EED226抑制PRC2的IC50为23.4 nM，而当以单核小体作为底物时，IC50=53.5 nM（加入H3K27me3, 1 μM）。EED226对SAM和肽段底物都是非竞争性的。EED226与EED和PRC2复合体以1:1的化学计量比结合，Kd值分别为82 nM和114 nM。EED226并不破坏PRC2复合体，当SAM竞争性EZH2抑制与PRC2结合时，EED226仍能占据其结合口袋。在21种其他的蛋白甲基化转移酶、激酶等蛋白中，EED226对PRC2复合体具有显著的选择性，EZH1-PRC2复合体是唯一一个除了PRC2以外，EED226可抑制的组蛋白甲基转移酶。EED226在G401细胞中，具有中等的渗透性，可造成其H3K27me3和H3K27me2标记发生浓度依赖性的表达降低。 体内研究：EED226能有效地在小鼠移植瘤模型中诱导肿瘤消退。EED226的固定分散制剂在动物体内耐受良好。EED226在小鼠移植瘤模型中发挥的作用是浓度依赖性的。EED226抑制DLBCL移植瘤的生长、降低H3K27me3的水平。EED226在体内外具有较低的清除率、近100%的口服生物利用度、低的分布容积(0.8 L/kg)、合理的t1/2(2.2 h)、中等的血浆蛋白结合率(14.4%)。其溶解度相对较低，对环境pH的依赖性较少。
| 体外实验* | |
|---|---|
| 细胞系 | G401 cells |
| 方法 | G401 cells are treated with EED226 for 3 d at the indicated concentrations. Total histone H3 is shown as a loading control. WB analysis for protein expression of H3K27me3, H3K27me2, H3K27me1. |
| 浓度 | 0.12, 0.37, 1.1, 3.3, 10 μM |
| 处理时间 | 3 d |
*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
| 体内实验* | |
|---|---|
| 动物模型 | Karpas422 xenograft tumors (mouse model) |
| 配制 | 75% Soluplus + 5% sodium laureth sulfate + 20% EED226 |
| 剂量 | 10 ml/kg |
| 给药处理 | oral administration |
*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
| 分子量 | 369.40 |
| 分子式 | C17H15N5O3S |
| CAS号 | 2083627-02-3 |
| 溶解性（25°C） | 73 mg/mL in DMSO |
| 储存条件 |
粉末型式 -20°C 3年；4°C 2年 溶于溶剂 -80°C 6个月；-20°C 1个月 |
| 运输方式 | 冰袋运输，根据产品的不同，可能会有相应调整。 |
*下述溶液配置方法仅为基于分子量计算出的理论值。不同产品在配置溶液前，需考虑其在不同溶剂中的溶解度限制。
| Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
|---|---|---|---|
| 1 mM | 2.7071 mL | 13.5355 mL | 27.0709 mL |
| 5 mM | 0.5414 mL | 2.7071 mL | 5.4142 mL |
| 10 mM | 0.2707 mL | 1.3535 mL | 2.7071 mL |
| 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 | |
| 重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
| 体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
| Km 系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
| 动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
| 动物 A的Km系数 |
例如，依据体表面积折算法，将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
| 其他相关的PRC2/EED产品 |
|---|
| ORIC-944
ORIC-944 是一种潜在同类最佳的选择性、口服有效的 PRC2（多梳抑制复合物 2）抑制剂，可选择性结合变构 EED（胚胎外胚层发育）亚基。 |
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EEDi-5285 是一种非常有效且具有口服活性的胚胎外胚层发育 (EED) 抑制剂，结合 EED 蛋白的 IC50 值为 0.2 nM，并具有抗癌活性。 |
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| A-395
A-395 是一种 polycomb 抑制复合物 2 (polycomb repressive complex 2; PRC2) 蛋白质-蛋白质相互作用的拮抗剂，抑制三聚体 PRC2 复合物 (EZH2-EED-SUZ12) 的 IC50 值为 18 nM。 |
| FTX-6058
FTX-6058 是一种有效的，具有口服活性的胚胎外胚层发育 (EED) 抑制剂。FTX-6058 可以在细胞和鼠模型中诱导 HbF 蛋白表达。FTX-6058 可用于特定血红蛋白病的研究，包括镰状细胞病和 β-地中海贫血。 |
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