AbMole 小讲堂丨 Piperlongumine：硫氧还蛋白还原酶抑制剂，在氧化应激和肿瘤研究中的应用

Piperlongumine（Piplartine、荜茇酰胺，AbMole，M5220）是一种从长胡椒（Piper longum Linn.）果实中提取的天然生物碱，作为胞质硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1/TrxR1）的选择性抑制剂，在氧化应激调控、铁死亡诱导及肿瘤选择性杀伤研究中展现出独特的应用价值。哺乳动物TXNRD1是一种同二聚体硒酶，每个亚基包含一个表面暴露的高反应性硒半胱氨酸（Sec，U）残基，该残基对于其生理底物硫氧还蛋白1（TXN1/Trx1）或硫氧还蛋白相关14 kDa蛋白（TRP14）的功能性还原至关重要。TXNRD1在正常细胞中参与抗氧化防御，但在多种肿瘤细胞中表达上调，由于肿瘤细胞具有高水平的内源性活性氧（ROS）且对氧化还原失衡更为敏感，靶向TXNRD1破坏细胞氧化还原平衡已成为肿瘤研究中的有前景策略。Piperlongumine通过不可逆地修饰TXNRD1 C端氧化还原基序中的硒醇（-SeH），抑制其活性，选择性杀伤肿瘤细胞，为氧化应激机制研究提供了重要的工具化合物。

在细胞实验层面，Piperlongumine（Piplartine、荜茇酰胺，AbMole，M5220）的抗肿瘤活性涉及ROS生成、铁死亡诱导及多条信号通路的交叉调控。Piperlongumine（荜茇酰胺）还能通过影响Nrf2/Keap1通路的机制增强ROS生成并诱导肿瘤细胞死亡：Piperlongumine与Keap1相互作用，促进血红素加氧酶1（HO-1）的产生，进而增强肿瘤细胞的氧化应激。在口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞中，Piperlongumine与谷氨酰胺酶抑制剂 CB-839 联合应用可协同降低细胞活力、提高脂质过氧化水平并消耗谷胱甘肽（GSH），Ferrostatin-1（Fer-1，一种铁死亡抑制剂）和 N-乙酰半胱氨酸（NAC）可逆转Piperlongumine（荜茇酰胺）的抗增殖效应，表明铁死亡在其抗肿瘤机制中发挥重要作用。同样的，在胶质母细胞瘤中，Piperlongumine（荜茇酰胺）能抑制肿瘤细胞的活力和增殖，其抑制效应也可被铁死亡抑制剂恢复，证实Piperlongumine通过诱导铁死亡抑制胶质母细胞瘤的生长。Piperlongumine（荜茇酰胺）在HCT116细胞中10 μM浓度下还能显著促进 Erastin（一种铁死亡诱导剂）诱导的脂质氧化，该效应可通过补充GSH或 NAC 缓解，提示Piperlongumine可能通过消耗细胞抗氧化能力增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。

在动物实验中，Piperlongumine（Piplartine、荜茇酰胺，AbMole，M5220）与 柳氮磺吡啶（Sulfasalazine）和 环孢菌素A（Cyclosporine A）联合应用可通过增加ROS水平、降低铁死亡的负调控系统进而有效杀伤胰腺癌肿瘤细胞。在铁死亡调控网络中，Piperlongumine对TXNRD1的抑制能破坏硫氧还蛋白系统的抗氧化功能，导致细胞内ROS累积和脂质过氧化加剧。此外，Piperlongumine还被报道可靶向NF-κB、STAT3等多种肿瘤相关信号分子，其多靶点调控特性使其成为研究氧化应激与炎症、增殖信号交叉调控的重要工具。Piperlongumine（荜茇酰胺）对肿瘤细胞的选择性杀伤能力（对非肿瘤细胞影响较小）源于肿瘤细胞中TXNRD1的高表达及内源性高水平的ROS，这一选择性特征为其在肿瘤氧化应激机制研究中的应用提供了独特的优势。

参考文献及鸣谢

[1]Piperlongumine Inhibits Thioredoxin Reductase 1 by Covalent Modification ofSelenocysteine in the C-terminal Redox Motif. Front Pharmacol, 2022, 13:841297.

[2]Natural Agents Modulating Ferroptosis in Cancer. Molecules, 2025, 30(5): 1024.

[3] Raj L,et al. Selective killing of cancer cells by a small molecule targeting thestress response to ROS. Nature, 2011, 475(7355): 231-234.

[4] AdamsDJ, et al. Synthesis, cellular evaluation, and mechanism of action ofpiperlongumine analogs. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109(36): 15115-15120.

[5] Liu Y,et al. Piperlongumine induces apoptosis and autophagy in cancer cells. FrontPharmacol, 2020, 11: 580285.

细胞实验参考

细胞系：MDA-MB-231、Hs578T、MDA-MB-468 人三阴性乳腺癌细胞

方法：Breast cancer cells were cultured in complete DMEMmedium. Piperlongumine stock solution was prepared in DMSO. Cells were treatedwith serially diluted piperlongumine; vehicle control groups received an equalvolume of DMSO. Cell proliferation and anchorage-independent growth weremeasured after continuous incubation.

浓度：0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 μM

处理时间：24 h、48 h

参考文献：Oncogene. 2014 Apr 10;33 (15):1922–1933

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

动物实验参考

动物模型：Female athymic nude mice, 5–6 weeks old，MDA-MB-231皮下异种移植瘤模型

配制：Piperlongumine was dissolved in a solvent mixturecontaining 10% DMSO + 10% Tween 80 + 80% sterile saline.

剂量：5 mg/kg

给药处理：intraperitoneal injection, once daily forconsecutive 21 days

参考文献：Oncogene. 2014 Apr 10;33 (15):1922–1933

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

* 体内实验的工作液，建议现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。切勿一次性将产品全部溶解。

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