胞质DNA的异常积累是感染、自身免疫和衰老等多种病理状态的共同特征，而环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cGAS）是识别胞质DNA并启动天然免疫应答的核心传感器。RU320521（RU521，AbMole，M9447）是一种高选择性cGAS抑制剂，其对cGAS的IC₅₀约为700 nM，而对其他核酸感受器（如AIM2、RIG-I、TLR9）及STING下游信号无明显影响，这种选择性使其成为调控cGAS-STING通路的经典工具[1]。作用机制上，RU320521（RU521，AbMole，M9447）能与cGAS的活性中心结合，竞争性抑制cGAS催化ATP和GTP合成cGAMP的能力，从而阻断STING的激活及下游I型干扰素和促炎因子的产生[1]。
RU320521（RU521，AbMole，M9447）已被用于多种细胞的研究，在THP-1单核细中，干扰素刺激DNA（ISD，一种是一种线性双链DNA，自发现以来，已被大量用于研究cGAS-STING通路及其调控。）或HT-DNA转染后，10–50 μM 的RU320521能显著降低cGAMP水平和IFN-β mRNA表达；类似的，在RAW264.7巨噬细胞中，相似浓度可抑制LPS（Lipopolysaccharides，脂多糖）诱导的cGAS依赖型炎症因子释放[2]。值得注意的是，RU320521（RU521，AbMole，M9447）对自身免疫疾病模型中的cGAS过度激活具有显著抑制效果：RU320521在Trex1⁻/⁻小鼠来源的成纤维细胞中，5–20 μM的浓度范围内能减轻胞质DNA积累诱导的I型干扰素信号通路过度活化；Aicardi-Goutières来源的iPSC（诱导多能干细胞）中，10 μM的RU320521处理后能降低ISG（干扰素刺激基因）表达水平[3]。动物实验中，RU320521（RU521，AbMole，M9447）在Trex1⁻/⁻小鼠模型中通过腹腔注射（10 mg/kg，每日一次）可减轻心肌炎症和自身抗体产生；RU320521在衰老相关炎症模型中（灌胃给药5–15 mg/kg）可降低血清IL-6和TNF-α水平并改善组织功能[4]。与STING抑制剂如H-151 相比，RU320521作用于cGAS-STING通路更上游的位置，为区分cGAS依赖型与cGAS非依赖型STING激活机制提供了关键工具[5]。
参考文献及鸣谢
[1] Vincent, J.; Adura, C.; Gao, P.; et al. Small molecule inhibition of cGAS reduces interferon expression in primary macrophages from autoimmune mice. Nature Communications 2017, 8, 750.
[2] An, J.; Woodward, J. J.; Sasaki, T.; et al. Cutting edge: Antimalarial drugs inhibit IFN-β production through blockade of cyclic GMP-AMP synthase-DNA interaction. Journal of Immunology 2015, 194 (9), 4089–4093.
[3] Gray, E. E.; Treuting, P. M.; Woodward, J. J.; et al. Cutting edge: cGAS is required for lethal autoimmune disease in the Trex1-deficient mouse model of Aicardi-Goutieres syndrome. Journal of Immunology 2015, 195 (5), 1939–1943.
[4] Mackenzie, K. J.; Carroll, P.; Martin, C. A.; et al. cGAS surveillance of micronuclei links genome instability to innate immunity. Nature 2017, 548 (7668), 461–465.
[5] Ablasser, A.; Goldeck, M.; Cavlar, T.; et al. cGAS produces a 2'-5'-linked cyclic dinucleotide second messenger that activates STING. Nature 2013, 498 (7454), 380–384.
