XL-184（Cabozantinib，卡博替尼，AbMole，M1757）是一种有效的、多靶点的抗肿瘤抑制剂和血管生成抑制剂。肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成，而血管内皮生长因子受体（VEGFR）、肝细胞生长因子受体（MET）及AXL受体酪氨酸激酶共同构成了调控血管生成和肿瘤侵袭的关键信号网络。XL-184通过同时抑制上述多条信号通路，实现对肿瘤微环境的多维度调控[1]。XL-184（CAS No.：134381-21-8）对VEGFR2、MET和AXL的IC₅₀分别为0.035 nM、1.3 nM和7 nM，这种多靶点抑制特性使其成为研究血管生成与肿瘤侵袭协同机制的独特工具[1]。
XL-184（Cabozantinib，卡博替尼，AbMole，M1757）在多种肿瘤细胞系中表现出抑制效应。XL-184（Cabozantinib）在MDA-MB-231乳腺癌细胞中，以100–500 nM 的浓度处理细胞能抑制MET磷酸化并降低细胞迁移和侵袭能力；而在HepG2肝癌细胞类器官模型中，相似浓度可阻断VEGFR2信号并抑制管腔形成；在U87胶质瘤细胞中，50–200 nM的XL-184处理后能下调AXL表达并减弱胶质瘤干细胞样特性[2]。特别值得关注的是XL-184（Cabozantinib，卡博替尼，AbMole，M1757）对肿瘤免疫微环境的也具有调控活性：在CT26结肠癌细胞中，100 nM的XL-184处理细胞能增加MHC-I表达并促进抗原呈递，同时降低免疫检查点分子PD-L1的水平，提示其可能增强细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤活性[3]。动物实验中，XL-184（CAS No.：134381-21-8）在小鼠肿瘤移植模型中通过灌胃给药（10–30 mg/kg，每日一次）可显著抑制肿瘤生长并减少肺转移结节数量；在小鼠自发肿瘤模型中（原位诱导模型），相似剂量可延缓肿瘤进展并改善生存期[4]。此外，还有文献表明与单靶点VEGFR抑制剂相比，XL-184的MET/AXL协同抑制能力可有效克服VEGF信号阻断后的代偿性通路激活[5]。
参考文献及鸣谢
[1] Yakes, F. M.; Chen, J.; Tan, J.; et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Molecular Cancer Therapeutics 2011, 10 (12), 2298–2308.
[2] Zou, H. Y.; Li, Q.; Lee, J. H.; et al. An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, reduces tumor burden and metastasis in a preclinical model of human non-small cell lung cancer. Molecular Cancer Therapeutics 2012, 11 (6), 1401–1411.
[3] Neubert, N. J.; Schmittnaegel, M.; Bordry, N.; et al. T cell-induced CSF1 promotes melanoma resistance to PD-1 blockade. Science Translational Medicine 2018, 10 (436), eaan3311.
[4] Kurzrock, R.; Sherman, S. I.; Ball, D. W.; et al. Activity of XL184 (Cabozantinib), an oral tyrosine kinase inhibitor, in patients with medullary thyroid cancer. Journal of Clinical Oncology 2011, 29 (19), 2660–2666.
[5] Ebos, J. M.; Lee, C. R.; Cruz-Munoz, W.; et al. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell 2009, 15 (3), 232–239.
